[发明专利]肝X受体激活剂在抗神经炎性反应中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及肝X受体激活剂的新用途，具体地说，涉及肝X受体激活剂在抗神经炎性反应中的应用。

背景技术

随着世界人口的老龄化，老年性痴呆已成为当今社会严重威胁老年人生命的最厉害的杀手疾病之一，在发达国家老年性痴呆已成为继心脏病、癌症和中风之后人类的第四位死因。因而攻克老年性痴呆，提高老年人的生命质量，是当今生物医学研究领域的重大课题之一。迄今为止，老年性痴呆脑内的炎症反应尚无特效治疗方法和药物。

老年性痴呆是常见的神经系统退行性疾病，其病理特征表现为老年斑的沉积、神经原纤维的缠结、神经元数目的减少和炎性反应。老年斑的主要成分是β-淀粉样多肽（beta-amyloid，Aβ），由淀粉样前体蛋白在两种蛋白酶即β-分泌酶和γ-分泌酶的先后裂解作用下产生。

研究发现，Aβ可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，激发炎性反应。老年性痴呆患者的尸检发现，在老年斑周围有小胶质细胞和星形胶质细胞聚集，炎性因子的表达也增高。小胶质细胞通过吞噬脑组织中的病原体和颗粒而起作用，对神经元起保护作用。但是，小胶质细胞的吞噬能力并不能完全清除Aβ，而它们之间的相互作用导致各种信号转导途径的激活，使小胶质细胞产生大量的前炎因子、神经毒性物质及兴奋性神经毒性分子，造成中枢神经系统损伤。除小胶质细胞外，星形胶质细胞也大量活化。小胶质细胞和星形胶质细胞通过趋化作用聚集到老年斑周围，引起炎性因子COX-2、iNOS等的释放和补体系统如C4、C1qα的激活。这些物质又使小胶质细胞和星形胶质细胞激活与生长，从而激起局部级联炎性反应。因此，抑制炎性反应能够减缓老年性痴呆脑内Aβ的形成。

NF-κB（nuclear factory-kappa B，NF-κB）核转录因子是与炎症有关的关键转录因子，它决定着是否进行炎症因子的转录表达。它的表达水平决定了老年性痴呆病人脑内的炎性因子表达水平。NF-κB的DNA结合活性由一组存在于胞浆中属于IκB家族的抑制蛋白控制。IκB与NF-κB结合后，可阻止NF-κB由胞浆进入胞核，使NF-κB无法与目的基因启动子区域的特定序列结合，调节基因转录的功能被抑制。NF-κB的激活可高效诱导炎症因子基因的广泛表达，调节细胞因子靶基因的转录，在炎症和免疫反应中起着调控作用。在老年性痴呆疾病中，增强的NF-κB信号可以上调β-分泌酶的活力。大豆异黄酮通过抑制NF-κB信号通路可以减轻Aβ诱导的炎性反应。这些研究结果都提示，NF-κB通路可能参与老年性痴呆的炎性反应过程。

LXR在细胞和机体调节胆固醇稳态和抗炎方面发挥着重要的作用。LXR是核激素受体蛋白质超家族成员，因首先在肝cDNA库中筛出而由此命名。象其他核激素受体蛋白质一样，LXR由一个高保守锌指DNA结合域和一个低保守配体结合域组成。LXR最初作为一个胆固醇代谢的调节因子由Willy在1995年报道，包括LXRα和LXRβ两种亚型，二者有77%的同源性。LXR分布广泛，LXR在肝脏、脂肪组织、巨噬细胞和胶质细胞表达较高。LXRα和LXRβ有相同的内源性配体，内源性LXR的激活剂是氧化的胆固醇衍生物，如22（R）-羟基胆固醇、24（S）-羟基胆固醇和24（S）-25-环氧胆固醇。除内源性配体，一些合成的化合物如T0901317和GW3965都可通过血脑屏障而直接激活脑内的LXRα和LXRβ。这些合成配体的发现，大大加速了人们对于LXR在糖脂代谢和炎性反应中的作用。人工合成的LXR激活剂T0901317在急性肺损伤模型中，可以减少炎性因子的表达。在脊髓撞击伤，试验性脑中风等疾病都有抑制炎性反应的作用，但LXR激活剂在老年性痴呆中对炎性反应的影响尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供肝X受体激活剂在抗神经炎性反应中的新应用。

为了实现本发明目的，本发明的一种肝X受体激活剂在抗神经炎性反应中的应用，其中所述肝X受体激活剂为T0901317，其结构如式（I）所示：

式（I）

本发明进一步提供肝X受体激活剂在制备治疗老年性痴呆的药物中的应用，其中所述肝X受体激活剂为T0901317。