[发明专利]一种治疗哮喘类、肺部疾病的药物颗粒的制备和吸入式复方气雾剂的制备

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿、婴儿哮喘急性发作等症状的药物颗粒的制备和一种吸入式复方气雾剂的制备方法。

背景技术

肺吸入药物目前认为是治疗哮喘、COPD等肺部疾病和多种周身性免疫疾病行之有效的一个治疗方法。一般认为，肺吸入方式的药物能否有效通过肺部传递，得到最大的生物利用度，取决于药物颗粒的大小以及药物的分散性能。现在应用较多的机械研磨法制备的颗粒在10~50μm，粒径分布宽，容易粘结等不足，无法解决提高利用度的问题。处于试验室研发阶段的喷雾干燥法可以制备达到要求的药物颗粒，大小在5μm以下，但是由于高温操作，活性物质容易失活。其他方法如冻干法等也有影响活性物质稳定或药物颗粒溶剂难以除尽等问题。新的更适合于产业化的药物颗粒的制造方法，一直是学术界和工业界的一个关注热点。目前以最为典型的沙丁胺醇的肺吸入药物为例，最好的吸收率为35%，而目前在中国市场有中国制造的同类产品吸收率实际上低于这个数值。如何提高同类药物的生物利用度和减少药物颗粒太大造成的不良影响，成为工业界非常关注的一个热点。

超临界流体结晶技术近年来被认为是非常有前景的纳米材料制造的新途径，机理是利用超临界流体特有的高膨胀能力、有机溶剂萃取能力以及超临界流体的反萃取能力，通过温度和压力的调节来制备超细微粒。在超临界条件下，降低压力可以导致饱和的产生，而且可以达到高的过饱和速率，固体溶质可以从超临界溶液中结晶出来。近些年超临界流体介入的快速膨胀工艺、气体抗溶剂法等超临界流体结晶法，因为能够更为准确的控制结晶过程，能够生产出粒径很小、大小均匀的细微粒子，在新材料制备方面的应用受到研究者的重视。

目前市场应用比较多的沙丁胺醇混悬气雾剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵组成的复方气雾制剂，是支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿患者的一个良好选择。因为混悬液中药物颗粒的粒径和分散度有欠理想，一般吸收率最高也只有30%左右。沙丁胺醇是选择性β2受体激动剂能选择性激动支气管平滑肌的β2受体，对心脏的β1受体的激动作用较弱，选择性激动支气管平滑肌上β2受体，松驰支气管平滑肌，解除支气管痉挛，对支气管扩张作用强，对心脏β1受体作用弱，是较为安全，最常用的平喘药。不良反应是通常偶有恶心，神经系统兴奋性增高，震颤，心率增快或心悸；该药的缺点是久用易产生耐药性。国内外的部分临床表明：布地奈德联合沙丁胺醇联合雾化吸入时，一方面可因支气管舒张作用，增加激素进入支气管树的药量，另一方面使激素受体活化，β2受体的敏感性增强，使患者在治疗早期的疗效显著提高，起到协同作用。另外两药联合雾化吸入治疗的优点尚在于同时置于一个雾化装置中，可减少患者治疗的吸入次数，使用更方便，从而增加了患者的依从性。布地奈德联合沙丁胺醇雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重，在治疗早期疗效显著，病情迅速改善。该药联合沙丁胺醇同时雾化吸入在治疗早期更显优势，可更加即时改善病情，减轻或缓解临床症状，易于被患者接受。但上述雾化治疗方案治疗必须借助于特殊的雾化装置才能实现，随身携带并不方便，尤其是对于出门工作、上学、旅游的人群。

目前研究表明，能够制备理想药物颗粒的技术是制备纳米混悬气雾剂的关键。对于上述药物也是如此。例如布地奈德药物，由于其溶解性差，故生物利用度很低。为改善生物利用度，阿斯利康公司将其制成了干粉吸入剂。然而，由于个人吸气量的差异，在剂量控制方面，干粉吸入剂不如气雾剂，尤其是儿童和老年患者更是难以保证足够量的药物吸入。新近开发的布地奈德纳米混悬剂是一个改进。等剂量给予布地奈德纳米混悬型气雾剂后，肺部吸收的药物量显著增加。这是因为纳米混悬剂对黏膜组织有好的黏附性，不易被清除，而且由于药物溶出速率的增加而使药物更易于被组织吸收；同时，患者对布地奈德纳米混悬型气雾剂有更好的顺应性。该剂型的活性成分仅涉及布地奈德，若在一种剂型中要涉及复方活性成分，仍需本领域的技术人员进一步研发。且若是复方剂型如何成功制得所述剂型并控制颗粒大小，也是本领域技术人员需要克服一个难点。

发明内容

因此，本发明的一个目的在于，通过超临界流体结晶技术成功提供上述治疗哮喘类、肺部疾病的药物颗粒的制备方法；其所制得的药物颗粒可显著提高肺部药物的沉积量，从而提升药物的转递效率。

本发明的另一目的在于提供了一种治疗哮喘类、肺部疾病的吸入式复方气雾剂，其含有上述制得的药物颗粒；提高了药物的吸收效率。

本发明的药物颗粒的制备，包括下列步骤：