[发明专利]噻加宾的制备方法及其前体化合物

权利要求书

1.一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的制备方法，其特征在于其中包括使化学式V的化合物与化学式VI的化合物反应制备化学式VII的化合物的步骤：

其中，

X选自由氯、溴和碘组成的组中，优选为氯；

R¹为选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基组成的组中的基团，优选为氢、C1-C4烷基或苄基，更优选为氢、甲基、乙基或苄基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于进一步包括使化学式VII的化合物与还原剂反应，以得到化学式VIII的化合物：

其中A代表选自诸如HCl、硫酸、对甲苯磺酸、苹果酸、琥珀酸和富马酸等无机酸和有机酸中的至少一种，优选HCl；而且其中所述还原剂优选为硼烷。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述硼烷为可试剂供应的硼烷如乙硼烷，或更优选为用诸如硼氢化钠等硼氢化物和三氟化硼乙醚原位生成的硼烷，所述还原剂还可选自9-BBN等硼氢化试剂、或Ph₂SiH₂等有机硅还原剂、或HEH等1，4-二氢吡啶类氢转移化还原剂。

4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述得到化学式VIII的化合物的方法包括将化学式VII的化合物与硼烷反应的产物用酸溶解后，用氢氧化钾或氢氧化钠调节至pH为约8至约10，优选pH＝9，除去溶剂之后加入氢氧化钾或氢氧化钠溶液反应，最后用浓盐酸酸化得到目标化合物的步骤。

5.一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的前体化学式V的化合物的制备方法，包括：

(1)使化学式I的化合物与化学式II的化合物反应得到化学式III的化合物的步骤，

其中X选自氯、溴、碘中的一种，优选为溴；R为选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基组成的组中的基团，优选为氢、C1-C4烷基或苄基，更优选为氢、甲基、乙基或苄基；

(2)使化学式III的化合物与1-15N的NaOH溶液反应形成化学式IV的化合物的步骤；

(3)使化学式IV的化合物与N，N-二甲基甲酰胺和二卤亚砜形成化学式V的化合物的步骤，所述二卤亚砜优选二氯亚砜。

6.一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式III所示的结构：

其中R为选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基组成的组中的基团，优选为氢、C1-C4烷基或苄基，更优选为氢、甲基、乙基或苄基。

7.一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式IV所示的结构：

8.一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式V所示的结构：

其中X选自氯、溴、碘中的一种，优选氯。

9.一种噻加宾及其消旋体和S-构型产物的合成中间体化合物，具有化学式VII所示的结构：

其中R¹为选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基组成的组中的基团，优选为氢、C1-C4烷基或苄基，更优选为氢、甲基、乙基或苄基。

10.化学式III的化合物、化学式IV的化合物、化学式V的化合物和化学式VII的化合物中的至少一种在噻加宾制备中的用途。