[发明专利]一种针对脑胶质瘤的靶向纳米递药系统

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及肿瘤靶向递药研究，具体涉及一种针对脑胶质瘤的靶向纳米递药系统及其制备方法和应用。

背景技术

恶性脑胶质瘤已经成为影响人类健康的脑部重大疾病之一，据统计报道，其具有很高的死亡率，成人恶性脑胶质瘤的5年生存率低于5％,但目前尚无有效治愈的办法。对于恶性脑胶质瘤，传统的治疗方法为手术切除肿瘤后再采用抗肿瘤药物进行化疗。然而，手术切除风险很大，而大部分传统的抗肿瘤药物不具有选择性，在杀死肿瘤细胞的同时也会对正常的细胞造成杀伤作用，引起严重的副作用而使其应用受到限制。

目前，纳米靶向递药系统是抗肿瘤药物研发的热点之一。大量的研究和发明致力于纳米递药系统的抗肿瘤研究，以提高药物的抗肿瘤效果，降低药物的毒副作用。如专利“聚乙二醇衍生化磷脂包载的蒽环类抗肿瘤抗生素的纳米胶束制剂”（专利申请号200510059621.8），“聚乙二醇衍生化磷脂包载的长春花生物碱类抗肿瘤药物的纳米胶束制剂”（专利申请号200510098381.2），“抑制肿瘤多药耐药性的聚合物复合纳米的制备方法”（专利申请号200610096365.4），“一种肿瘤特异性靶向给药系统及其在制备治疗肿瘤药物中的应用”（专利申请号02105456.8）。而且，已有部分纳米靶向递药系统的制剂上市，如阿霉素脂质体，紫杉醇白蛋白纳米粒。纳米靶向递药系统治疗肿瘤主要优势体现在以下两点：第一，纳米递药系统通过肿瘤部位的增强透过和滞留（EPR）效应提高了肿瘤部位的分布，降低了非靶部位的分布，提高了药物的作用效果，降低药物的毒副作用；第二，肿瘤细胞表面常特异性高表达某些正常细胞不表达或低表达的受体或蛋白，在纳米递药系统表面连接一个靶向功能分子，通过靶向功能分子与肿瘤细胞表面的特异性受体的结合，可以显著提高肿瘤细胞对于药物的摄取，提高纳米递药系统的抗肿瘤效果。

现有技术公开了白介素13受体Iα2（L13Rα2）是白介素13（IL13）的受体之一，在多种肿瘤细胞表面具有特异性表达，与白介素13具有很高的亲和力。研究发现，IL23R α2的表达具有显著的胶质瘤组织特异性：仅表达在星形胶质细胞来源的胶质瘤,而正常的脑组织细胞不表达或痕量表达；而且IL13R α2与星形细胞瘤的恶性度相关，并与星形细胞瘤的发生发展有密切相关。因此，IL13Rα2被认为是新的胶质瘤相关标记物，可用于胶质瘤的靶向诊断与治疗。有研究已证实将IL13与毒性蛋白分子构建融合蛋白，通过IL13与肿瘤表面的IL13R α2结合，将毒素分子靶向导入肿瘤细胞内，起到杀伤肿瘤细胞的作用。如将人IL13与假单胞菌外毒素(PE)构成融合蛋白IL13PE38QQR，IL13PE38QQR在极低的浓度就可以杀死胶质瘤细胞,且其毒性作用可被过量的IL13所阻断，提示IL13Rα2介导的细胞毒性作用是特异的。由于正常的脑组织细胞几乎不表达IL13Rα2，所以IL13PE38QQR对这些细胞未显示明显的毒性或没有毒性。药效学试验也证实，IL13PE38QQR对荷恶性胶质瘤鼠具有较好的治疗效果，未发现明显的毒副作用。由于IL13PE38QQR已取得的较好的临床前实验结果，被用于复发的恶性胶质瘤患者的Ⅰ/Ⅱ临床实验研究。

尽管构建融合蛋白实现胶质瘤的靶向治疗是业内较认可的方法，但尚存在如下缺点：（1）融合蛋白可能会降低IL13与IL13Rα2的亲和性，同时还有可能降低毒素蛋白的活性；（2）融合蛋白的稳定表达与纯化难度大，生产成本高；（3）IL13的受体较多，融合蛋白可能靶向非靶部位细胞，造成对正常组织细胞的毒副作用；（4）融合蛋白静注体内半衰期短，药物在肿瘤部位的分布较少。IL13肽（序列为VDKLLLHLKKLFREGQFNRNFESIIICRDR）是来源于IL13的短肽序列，与IL13Rα2具有很高的亲和性，而且与IL13的其它受体不结合。目前国内外未见IL13肽修饰纳米递药系统治疗脑胶质瘤的报道。

为获得更好的胶质瘤靶向性，显著提高肿瘤细胞对于药物的摄取，提高药物的抗肿瘤效果。本发明拟采用IL13肽修饰纳米递药系统，通过特异性靶向胶质瘤细胞表面的IL13R α2，促进肿瘤细胞的摄取，提高化疗药物的抗肿瘤效果。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的不足，提供一种针对脑胶质瘤的纳米递药系统，具体涉及IL13肽修饰的纳米递药系统。该递药系统可通过脑胶质瘤细胞表面受体IL13R α2的介导作用，促进肿瘤细胞的摄取，提高化疗药物的抗肿瘤效果。