[发明专利]一种CA-PLGA-TPGS星型共聚物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种CA-PLGA-TPGS星型共聚物及其制备方法与应用。

背景技术

生物可降解高分子材料由于其在体内良好的生物相容性和可降解性作为给药系统载体广泛应用于靶向缓释、控释研究。聚乙丙交酯共聚物(PLGA)是目前在国际上获准临床应用的缓控释药剂的主要载体材料，由丙交酯和乙交酯按一定配比共聚得到，它兼有两种材料的优势，同时又能很好的弥补两种材料的不足。PLGA具有良好的生物相容性、生物可降解性及抗张强度，在人体无毒，无积累，因此它在生物医学领域具有很诱人的应用前景和极高的商业价值。

Vitamin E TPGS(TPGS)是聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000succinate)的简称，是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯(TOS)的羧基与聚乙二醇酯化而成，分子结构如下所示，已载入《美国药典》。

TPGS已广泛应用于药物制剂、食品和化妆品研究中，TPGS是淡黄色的蜡状固体，近乎无味，它是一种两亲分子，有一个亲水的极性头部和一个疏水的脂肪族碳链尾部分子，能溶于水，也能溶于大多数极性有机溶剂。胆酸(Cholic Acid，CA)是一种主要的初级胆汁酸，它是在脂肪的消化过程中作为乳化剂在哺乳动物的肺上生物学合成的生物分子，具有一个坚硬的类固醇骨架结构和四个可反应基团，在体内具有良好的生物相溶性。其分子结构式如下所示：

相比于单一的线性高分子，星型等预先设计形状的高分子聚合物带来了诸多物理、化学、生物等性能的改善。与相同分子量的线性高分子相比，星型高分子具有更小的流体力学体积，在溶液中的粘度要小，在血液中不易被阻滞，对药物具有更高的包封率和载药量。(Mohammad R N，et al.Polymer 52(2011)2799和Giovanni M，et al.Macromol.Rapid Commun.25(2004)1139)。

发明内容

本发明的目的是提供一种星型生物可降解的CA-PLGA-TPGS星型共聚物及其制备方法。

本发明所提供的CA-PLGA-TPGS星型共聚物，其结构式如式I所示：

其中：m＝5-260，n＝1-200。

式I中所述TPGS代表式II所示的基团：

其中：p＝23-115。

制备上述CA-PLGA-TPGS星型共聚物的方法，包括下述步骤：

(1)CA-PLGA的制备：按照原料摩尔百分比，以2％-95％的丙交酯单体、2％-95％的乙交酯单体和0.1％-20％的胆酸引发剂为原料，在无水无氧且催化剂存在的条件下进行聚合反应，得到CA-PLGA共聚物；

(2)TPGS的羧基化：按照原料摩尔百分比，以5％-90％的TPGS(聚乙二醇维生素E琥珀酸酯)、5％-90％的丁二酸酐(SA)或者马来酸酐、以及5％-50％的催化剂为原料进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，即获得羧基化的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(CTPGS)；

(3)CA-PLGA-TPGS星型聚合物的制备：将CA-PLGA、CTPGS和脱水缩合剂在催化剂的作用下进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，即获得星型两亲性嵌段共聚物CA-PLGA-TPGS；所述CTPGS和CA-PLGA的摩尔比为1-15。

其中，步骤1)中所述催化剂选自下述至少一种：辛酸亚锡、异辛酸亚锡、有机胍(如醋酸四甲基二丁基胍)、金属锌、三丁基氯化锡、乙酰丙酮铁、乳酸锌、纳米氧化锌、牛磺酸、乙醇铁、正丙醇铁、异丙醇铁和正丁醇铁。所述催化剂的用量为所述单体摩尔总量的0.01％-1％。

步骤1)中，所述聚合反应的反应温度为120-180℃，反应时间为6-24小时。所获得的CA-PLGA共聚物的数均分子量Mn为3000-50000。

在步骤1)后步骤2)前，所述方法还包括对得到的CA-PLGA共聚物进行纯化的步骤，方法如下：将CA-PLGA共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使CA-PLGA共聚物沉淀，过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥，即得到纯化的数均分子量Mn为3000-50000的CA-PLGA共聚物。