[发明专利]mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合

说明书

本申请是国际申请日为2006年11月2日的国际申请PCT/US2006/042915进入中国、申请号为200680041247.1的题为“mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合”的发明专利申请的分案申请。

技术领域和背景技术

本发明涉及赫赛汀(herceptin)与mTOR抑制剂和/或HKI-272的组合用于治疗与HER2超量表达或扩增有关的瘤的用途。

CCI-779是与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸成的雷帕霉素42-酯，已表明该雷帕霉素酯在体外和体内模型中对瘤生长都具有显著的抑制作用。该化合物目前通常被称为替西罗莫司(temsirolimus)。雷帕霉素羟基酯(包括替西罗莫司)的制备和应用在美国专利5，362，718和6,277,983中描述。

替西罗莫司具有细胞抑制性，这一性质与细胞毒性相反，可延迟肿瘤进展的时间或肿瘤再发生的时间。认为替西罗莫司的作用机理与西罗莫司的作用机理类似。替西罗莫司与胞浆蛋白FKBP结合形成复合物，其抑制酶，mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标，也称作FKBP12-雷帕霉素相关蛋白[FRAP])。mTOR激酶活性的抑制阻碍各种信号转导途径，所述信号转导途径包括细胞因子刺激的细胞增殖，调节细胞周期G1期的一些关键蛋白质的信使RNA翻译，以及IL-2诱导的转录，导致抑制细胞周期从G1期向S期进展。替西罗莫司导致G1-S期受阻的作用机制对于抗癌药而言是新颖的。

转移性乳癌(MBC)用标准治疗基本上不能被医治，MBC患者在记载有转移后的平均存活时间为约2年。因此，治疗目标是改善患者的症状，同时设法维持(或者在某些情况下改善)生活质量。延长存活率仍然是明确目的，特别是在her-2癌基因超量表达或扩增的乳癌中。

赫赛汀(曲妥珠单抗)是经FDA批准用于HER2蛋白超量表达的转移性乳癌的治疗用单克隆抗体。描述了鼠科动物单克隆抗体[参见美国专利5,705,151]。在该文献中描述的鼠科动物MAb4D5分子经过人源化处理以试图通过降低免疫原性并使其支持人效应物功能而改善其临床功效。WO 92/22653。在后来的文献WO 92/22653中描述了包括全长人源化抗体huMAb4D5-8的冻干制剂的开发。赫赛汀目前经FDA批准用于治疗超量表达HER2的转移性乳癌，(1)在先前用一种或多种化疗方案治疗转移性乳癌后作为单一药物使用，和(2)在先前未经历转移性乳癌化疗的患者中与紫杉醇组合使用。另外，有证据表明对紫杉烷辅助剂或新辅助剂(neoadjuvant)化疗附加赫赛汀改善了乳癌前期的患者。

HKI-272，(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，被描述为是用于治疗乳癌和其它HER-2依赖性癌的有前途的候选抗癌药。因为HKI-272还以相似效力抑制EGFR激酶，因此HKI-272还可用于治疗超量表达HER-2和EGFR的肿瘤，并且比特异性的EGFR或HER-2拮抗剂更有效。S.K.Rabindran et al，“Antitumor Activity of HKI-272，an Orally Active，Irreversible Inhibitor of the HER-2 Tyrosine Kinase”，Cancer Research 64，3958-3965，June 1，2004。参见美国专利6,288,082；美国专利6,297,258。

仍然需要改善的抗肿瘤治疗。

附图说明

图1表示在BT474[HER-2+(扩增)；ATCC HTB-20]细胞中，在赫赛汀和HKI-272之间的三维等高线图，0％处的水平面表示加合相互作用，峰和谷分别表示协同作用区或拮抗作用区。

图2表示在MCF-7[HER-2^-，EGFR-；腺癌；ATCC HTB22]细胞中，在赫赛汀和HKI-272之间的三维等高线图，0％处的水平面表示加合相互作用，峰和谷分别表示协同作用区或拮抗作用区。

图3表示在MDA-MB-361[HER-2⁺(未扩增)；腺癌；ATCC HTB27]细胞中，在赫赛汀和HKI-272之间的三维等高线图，0％处的水平面表示加合相互作用，峰和谷分别表示协同作用区或拮抗作用区。

发明内容