[发明专利]他昔莫芬的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药用途，具体他昔莫芬的新用途。

背景技术

随着人类寿命的延长，老年男性的下尿道（lower urinary tract，LUT）越来越多的受到社会和医学界的关注。

流行病学调查表明40-49岁的男性中有约26%的人具有中度和重度的下尿道综合症(lower urinary tract syndrome，LUTS)；在70岁的男性中有约46%出现LUTS。

我国的流行病调查表明，在上海市市区一般人群中抽取40岁以上男性居民1583名，通过国际前列腺症状评分（IPSS）和生活质量（QoL）评分等方法，调查该人群中LUTS的患病率及对生活质量的影响。结果在40-49岁、50-59岁、60-69岁和大于70岁年龄组中，中、重度LUTS（IPSS≥8）患病率分别为8.7%、19.4%、32.3%和40.2%，呈现随年龄增长患病率上升趋势；随着LUTS严重程度的增加，患者的QoL评分也显著上升(P<0.01)。我国男性LUTS患病率也不断接近欧美国家，严重影响男性的生理健康和生活质量。

男性的LUTS的主要病因是膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction,BOO)，尿道发炎，小便失禁和膀胱癌。

膀胱出口梗阻(BOO)是下尿道综合症(LUTS)中最常见的一种病(Groutz et al.2001)。BOO从尿动力学定义是指膀胱颈和近端尿道处各种原因导致的尿液流出阻力升高，泌尿困难，不能排尿以及不能排空膀胱中的储尿。而尿频、尿急、尿痛则为LUTS的典型症状。

BOO常导致膀胱逼尿肌功能异常，继而产生一系列严重的并发症，如尿流间断，泌尿困难，不能排尿以及不能排空膀胱中的储尿，严重的能引起肾积水，慢性肾功能不全，长期排尿困难导致腹压增高，还可引起腹股沟疝，内痔与脱肛，肾衰竭和猝死等。

因此研究BOO后逼尿肌功能的变化一直是泌尿外科研究中最活跃的领域。

逼尿肌和尿道括约肌在收缩过程中协同失调（DUSD），和/或在排尿过程中外括约肌舒张失败引起BOO。一直以来，DUSD被认为是由于神经系统疾病或上部脊髓损伤，而BOO在神经系统正常的成年男性发病率更高，且随着年龄的增长而加重。雄激素一直被认为是主要调控男性泌尿生殖系统的生长、分化并维持其正常的功能，大量的研究表明，雌激素也在许多方面调节着它们的功能。流行病学表明，随着年龄的增加，老年男性雌/雄激素比例失衡，雄激素水平，特别是具有生物活性的睾酮水平下降，与此同时，雌激素比例上升。临床研究表明雄激素水平与BOO有着非常密切的相关性。老年男性这种雌/雄激素比例的升高与老年男性BOO发病率的升高恰好平行。临床的研究表明，良性前列腺增生（BPH）和前列腺炎是引起BOO最常见的原因。现已确认，雌激素是诱导BPH、前列腺炎和前列腺癌的主要危险因子之一。

雌激素主要是通过两种雌激素的受体（ERα和β）行使其生物学功能。ERβ在人类尿道上皮和膀胱平滑肌细胞核中表达，同时在大鼠的膀胱颈、尿道括约肌、近尿道和前列腺的横纹肌中表达。在雄性小鼠和膀胱颈，后尿道周围区域有ERα的表达，在犬齿科和兔的前列腺部尿道也有表达，而在这些物种的膀胱体中没有发现ERα的表达。虽然ERα，β的功能尚未完全清楚，但是ERs在LUT的广泛分布也暗示了下尿道（LUS）是雌激素的一个直接的靶。

实验表明，用乙烯雌酚（DES）处理新生鼠引起尿频、尿少和膀胱下部梗阻。而且在尿道周围的基质中、膀胱颈和膀胱中ERs的表达水平上调。这种ERs的异常表达暗示着LUT中局部的雌激素的作用扰乱局部雌/雄激素比例的平衡，引起膀胱功能的异常。DES还能够降低雄性大鼠膀胱的收缩性，且睾酮和雌激素联合处理Nobel大鼠引起前列腺发炎和梗阻性排尿，雌激素是雄激素在芳香酶（细胞色素P450）作用生成的。因此芳香酶是调节雌/雄激素比例平衡的非常重要的调节者。大量的临床观察和实验表明，升高的雌激素水平，特别是睾酮/雌激素的比例失衡是BOO形成的重要病因。

BOO的影响因素及发病机制：

1、良性前列腺增生

良性前列腺增生（Benign Prostate Hyperplasia,BPH）是老年男性常见的疾病(Canales et al.2005;Dedhia and McVary 2008)。