[发明专利]3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨的制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨的制备方法和用途。

背景技术

3－氧代－3，4－二氢－2－吡嗪甲酰氨（T1105）以及T1105的核苷衍生物（T1106）（结构式如下）是一类病毒的RNA聚合酶的抑制剂，具有较好抗病毒作用。据报道T1105在体内和体外模型中表现出非常好的对抗口蹄疫病毒的作用（PCT专利：WO20071139081）；T1106对仓鼠的黄热病有治疗作用，故具有抗黄热病病毒（Yellow Fever Virus）的作用（Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2009,p.202–209）；另外，有报道证实T1106对HCV病毒（Hepatitis C Virus）感染有治疗作用。

T1105和T1106具有类似的结构和作用机制，在体内都可以转化为T1105的核苷三磷酸（T1105RTP）的形式，通过模拟鸟苷三磷酸（GTP）竞争性的抑制病毒RNA聚合酶而发挥抗病毒作用（ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,Vol.49,No.3，p.981–986）。

尽管T1105和T1106在体外模型中有很好的抗病毒作用，但是这两个化合物都存在一些不良的药代动力学性质，不利于它们药效的发挥。例如T1105的口服吸收很差，体内消除也很快。其在体外表现出很好的抗口蹄疫病毒的活性，IC50为1.6ug/mL，但是猪口服给药，每天两次，要达到200mg/Kg的剂量才能达到理想的抗口蹄疫的效果。

3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨是一个已知化合物，其结构式如下面的式Ⅰ所示：

式Ⅰ

目前已经有相关文献的文献报道了3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨的合成及其抗结核病活性（Antituberculotics.XII.Functional derivatives of ring-substituted pyrazinecarboxylic acids.Acta Facultatis Pharmaceuticae Universitatis Comenianae(1975),27(5),73-87；Antituberculotics.X.Functional derivatives of 3-substituted 2-pyrazinecarboxylic acids.Cesko-Slovenska Farmacie(1969),18(8),385-7；以及Antituberculotic agents from the group of substituted pyrazinecarboxylic acid derivatives.Sci.Pharm.,Proc.,25th(1966)），但均没有涉及其抗病毒活性。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，化合物3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨在体内能够转化成T1105，具有良好的抗病毒效果，具有作为抗病毒药物的潜力。本发明人还发现了该化合物的新的制备方法。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨或其可药用盐或其水合物或其溶剂化物在制备抗病毒药物（或辅助抗病毒药物）中的用途。

实施例4的实验证明了3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨在体内能够转化成T1105，由于T1105的的抗病毒和防治口蹄疫的作用是现有技术中已知的，因此本领域技术人员能够预料到化合物3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨（例如在体内）也具有抗病毒和防治口蹄疫的活性。

此外，本领域技术人员知晓，溶剂化物对化合物的结构没有改变，只改变化合物的物理性质，因此也应有相同生物学活性。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨和/或其可药用盐和/或其水合物和/或其溶剂化物；可选地，其还包含药学上可接受的载体或辅料；具体地，所述药物组合物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂、或复方制剂。

根据本发明任一项所述的药物组合物，其还包含如下的化合物T1105和/或T1106和/或其可药用盐，