[发明专利]泮托拉唑盐晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种泮托拉唑盐晶型及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑 (Pantoprazole)，其化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[ (3, 4- 二甲氧基-2-吡啶基 ) 甲基 ] 亚硫酰基-1H-苯骈咪唑，为质子泵抑制剂类抗溃疡药。

目前广泛用于临床的为泮托拉唑钠盐，用于治疗消化性溃疡出血、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生、全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎等疾病。

泮托拉唑钾与泮托拉唑钠具有相同的药理作用。但目前对钾盐的研究较少。

产品的分解温度是衡量产品热力学稳定性的一个重要标志。分解温度低，保存条件要求高，分解温度低使得药品加工性能（研磨、制粒）以及对保存条件的要求会大大提高。而如果没有固定的分解温度，很难控制其贮藏、加工，无法达到工业应用。

众所周知，无定形无固定的分解温度，结晶型态的化学稳定性和物理稳定性都比无定型的好，且纯度、流动性等都比无定型的好。虽然结晶形状的钾盐有固定的分解温度要，但其结晶状的钾盐的分解温度为83.8℃（US2008234326），这一温度对于工业化来说还不够高，会带来一些技术缺陷。

在中国专利《手性泮托拉唑盐及其制备方法》（申请号02109182.X）中公开了手性泮托拉唑钾盐的制备方法，以S（-）泮托拉唑或R（+）泮托拉唑与氢氧化钾、碳酸钾、甲酸钾、乙醇钾和异丙醇钾反应得到S（-）泮托拉唑钾或R（+）泮托拉唑钾，反应溶液为水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇，反应温度为0℃到溶剂沸点。具体地说，其公开了用泮托拉唑和氢氧化钾在丙酮和甲醇体系中加热到 35℃ 然后冷却到5℃的方法直接制备泮托拉唑钾盐。但在此专利中没有公开所得的产物是否为晶型，更没有公开确证的晶型参数。

虽然结晶形式有固定的的分解温度，在美国专利US2008234326A1 提到了用泮托拉唑和氢氧化钾，室温下向10g泮托拉唑加入25mL水，将3.8g(W/W=30%)氢氧化钾水溶液加入到泮托拉唑水溶液中，之后加热到 40-45℃然后冷却到 0℃的方法直接制备泮托拉唑钾盐。该专利制备得到的钾盐有10%的 KF（卡尔费休水份滴定检测）水含量，分解温度为 83.8℃ ，该专利也没有提供 XRD，DSC 和 TGA 图谱，也没有说明是否为结晶态物质。这一分解温度偏低。

综上所述，现有技术得到的产品分解温度偏低，热稳定性差。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中泮托拉唑钾熔融分解温度偏低，提供一种高分解温度、热稳定性好的晶型。

本发明提供了一种泮托拉唑晶型，使用Cu-Ka辐射，其特征的X-射线粉末衍射图，以度表示的2θ在5.97，12.53，12.93，14.85，15.85，16.42，18.00，20.34，21.30，22.02，22.58，23.86，24.91，26.99，28.43，29.09，30.50，33.30，35.00 ^o处有衍射峰。其X-射线粉末衍射基本上附图1所示。

本发明还提供了一种制备泮托拉唑晶型的方法，包括以下步骤：

1）、泮托拉唑和氢氧化钾的摩尔比为1:1-1.5，加入甲醇为反应溶剂，甲醇的加入量，以体积质量比计，为泮托拉唑1-25倍，室温下搅拌2-20小时，

2）、真空条件下，蒸干甲醇，

3）、加入抗溶剂甲基叔丁基醚，其加入量，按体积质量比计，为泮托拉唑的5-40倍。

4）、通过放置或扰动方式结晶，之后再蒸去甲基叔丁基醚。

其中所述的泮托拉唑和氢氧化钾的摩尔比，优选为1:1-1:1.1。

其中所述的甲醇的加入量，以体积质量比计，优选为泮托拉唑的2-8倍。

其中所述的搅拌优选室温下2-8小时。

其中所述的真空条件为温度40℃，压力为-0.08 Mpa至-0.1Mpa。

其中所述的抗溶剂甲基叔丁基醚的加入量，按体积质量比计，优选为泮托拉唑的20-30倍。

所制得的泮托拉唑钾晶型的特性：

1、溶解性： 

方法：称取 5mg 左右样品于4ml 小瓶中，50ul/次向小瓶中添加溶剂，每次超声10min，直到溶清。用目测的方法进行了溶解度的评估。

试验结果：在水中目测溶解度约 27mg/mL。

2、热稳定性：

方法1：热重分析（TGA）