[发明专利]左旋奥拉西坦的冻干粉针剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种左旋奥拉西坦的冻干粉针及其制备工艺。

背景技术

奥拉西坦（oxiracetam,CAS No.:62613-82-5）化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药（化合物披露于US4118396），是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型（右旋），奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。

US5106831A披露奥拉西坦的药物组合物，WO9306826A披露奥拉西坦片剂、胶囊、注射液和糖浆等剂型，CN1390543A、CN1424034A等披露了奥拉西坦的注射液。关于奥拉西坦的冻干粉针剂，分别有CN1486693A、CN102274195A等文献披露：CN1486693A宣称其记载的技术方案在制备冻干粉成型良好、不会出现喷瓶的现象，然而我们研究人员经过多次试验证实，按照该处方和方法制备的冻干粉成型松散、容易发生喷瓶的现象，并且冻干的时间远长于其说明书中实施例的记载，长达50个小时，因此并不适于工业生产；CN1486693A披露的是以奥拉西坦0.25水合物作为主药的冻干粉针，但是奥拉西坦0.25水合物制备过程比较繁琐，而且制得的冻干粉稳定性也不高，也不适于在大规模生产的推广。

无论是奥拉西坦还是左旋奥拉西坦，其溶解在注射用水中后溶液的粘度都很大，在冻干解析干燥过程中水分很难升华出去，现有技术制备其冻干粉针剂都有冻干时间长，有关物质增加，冻干成品外观表面凹凸不平的问题。

CN101396358A中提到奥拉西坦由于它本身的分子构象，存在羟基和羰基位于吡咯环同侧和异侧两种情况，当奥拉西坦的羟基和羰基同时位于吡咯环的同侧时，容易形成分子内氢键，造成奥拉西坦在注射用水中溶解度的降低，会出现从奥拉西坦注射液中析出白色的晶体粉末的情况。该方案通过将奥拉西坦溶液的pH值控制在3.8~4.5范围内，优选4.0~4.2，酸性条件提供的氢正离子可能容易和奥拉西坦分子中的羰基相结合，从而减少奥拉西坦分子中的羟基和羰基相结合的几率，即减少了奥拉西坦分子中的分子内氢键的可能，从而增加储存稳定性。左旋奥拉西坦具有相似的结构同样存在这种储存稳定性的问题，通过开发粉针剂能够减少药物溶液状态下的储存时间，但同样有溶解度下降的问题且通过该技术方案得不到明显改善。

发明内容

研究人员意外地发现，制备左旋奥拉西坦冻干粉时，适量地加入PEG及其他辅料，并按照一定的工艺制备，能够大大改善冻干粉的外观，缩短冻干时间和复溶时间，更重要的是能够提高溶液稳定性。

本发明提供一种左旋奥拉西坦冻干粉针剂，该冻干粉针剂包含按重量计的左旋奥拉西坦1份、赋形剂0.1～10份、抗粘剂0.01～1份和pH调节剂0.01～0.5份。

进一步地，上述的左旋奥拉西坦的冻干粉针剂中，赋形剂为甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖或木糖醇中的一种或几种。

进一步地，上述的左旋奥拉西坦的冻干粉针剂中，抗粘剂为PEG，优选地，抗粘剂为PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一种或几种。本领域的普通技术人员应当知道，所述的PEG即为聚乙二醇（Polyethylene Glycol），其结构式为PEG4000即是指n=4000的聚乙二醇，其他依此类推。

聚乙二醇是稳定的亲水性的物质，水溶性较好，当其与左旋奥拉西坦或奥拉西坦一起溶解在注射用水后，能够有效降低左旋奥拉西坦或奥拉西坦的粘性，在冻干过程中能够起到抗粘的作用，从我们大量的研究实验发现加入抗粘剂PEG后左旋奥拉西坦或奥拉西坦在冻干过程中水线消失的时间大大缩短，冻干后的成品颜色均匀、空隙致密、保持冻干前的体积、表面平整。经检验有关物质较低，质量较好，复溶迅速。除此之外，聚乙二醇结构式中含有羟基，能够竞争性的与左旋奥拉西坦或奥拉西坦分子中的羰基相结合，减少左旋奥拉西坦或奥拉西坦本身的羟基和羰基相结合，即减少了奥拉西坦分子中的分子内氢键的可能，从而增加溶液稳定性。