[发明专利]一种制备普拉格雷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗血小板药物普拉格雷(2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)(I)的制备方法。

背景技术

氢化吡啶衍生物，如噻氯匹定和氯吡格雷，已经被广泛用于治疗血栓形成和相关疾病。而普拉格雷(I)是下一代的氢化吡啶衍生物，研究显示具有良好的血小板凝集抑制作用。它的酸式加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)具有良好的口服吸收性，代谢活性且毒性弱，因此是一种很有发展前途的抗凝药。

美国专利US5874581报道了一种制备普拉格雷的方法：通过2-硅氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶对甲苯磺酸盐与环丙基-(α-氯-2-氟苄基)酮的偶联得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-硅氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，而后在醋酐作用下酯化得到(I)。这种方法需要经历一次羟基的硅烷基化保护过程，不仅增加了反应的步骤，也增加了工业化的成本。

此外美国专利US5288726报道了利用α-环丙基羰基-2-氟苄基溴化物与2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐偶联得到中间体5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(IV)、而后(IV)在氢化钠存在下与醋酐反应得到目标产物(I)的方法。这种方法的偶联反应收率很低(32％)，而且在进行溴代时要使用毒性较大的溶剂-四氯化碳；在酰基化这步反应，需要使用危险性的强碱——氢化钠，这对于不稳定的目标产物不利；并且醋酐的用量比较大。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的缺陷，本发明旨在提供一种新的操作简单、反应条件温和、步骤较少、适合大规模制备普拉格雷(I)的方法。

本发明的普拉格雷(I)的制备方法包含如下过程：

(a)邻氟苄溴(V)与镁制得的格氏试剂与环丙腈(VI)发生加成反应生成中间体环丙基-2-氟苄基酮(VII)；

(b)中间体(VII)与氯化试剂发生氯代反应生成中间体环丙基-(α-氯-2-氟苄基)酮(II)；

(c)中间体(II)与2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的酸盐(III)在添加剂以及碱的作用下发生缩合反应得到中间体5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(IV)；

(d)中间体(IV)与酰化试剂在碱的作用下发生酰化反应，生成普拉格雷(I)。

上述各反应过程可由下述反应式表示：

上述的制备方法中各步反应的具体操作过程和条件如下：

步骤(a)：邻氟苄溴(V)与金属镁在有机溶剂中反应生成格氏试剂，所述的有机溶剂为选自：四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚的醚，金属镁的用量为底物的1～10当量，反应温度为0～80℃，反应时间为1～12小时；然后将制得的格氏反应液与环丙氰(VI)发生加成反应，其中环丙氰的量为邻氟苄溴(V)的0.1～10当量，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时；反应结束后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，经减压分馏或柱层析进行纯化得到化合物(VII)，也可不经纯化直接用于下一步反应。

步骤(b)：化合物(VII)与氯代试剂在有机溶剂中发生氯代反应，所述的氯代试剂为选自：磺酰氯、氯化亚砜、五氯化磷，反应温度为-20～60℃，反应时间为1～24小时，反应完成后通过减压蒸馏或柱层析进行纯化得到化合物(II)，也可不经纯化直接用于下一步反应。

步骤(c)：化合物(II)和(III)在添加剂及碱的作用下发生偶联反应生成化合物(IV)，该偶联反应所用溶剂为选自下列中的一种或几种的组合：苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、丙酮或乙腈，反应的浓度为0.01～10摩尔/升。

步骤(c)中所述化合物(III)的盐为选自：硫酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。