[发明专利]三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物的消旋体和光学异构体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物，具体来说是涉及三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物的消旋体及其光学异构体，另外还涉及这些化合物的制备方法及其在制备治疗前列腺增生药物方面的用途。

背景技术

前列腺增生症（BPH）是中老年男性的常见病、多发病，以临床多出现尿频、尿急、尿潴留等下尿路症状（LUTS）影响生活质量而成为全球性关注的公共健康问题，BPH的治疗药物研究己成为老年疾病研究的新热点，有着巨大的市场需求。α₁肾上腺素受体(α₁-AR)是抗前列腺增生药物有效靶标。随着对α₁受体亚型研究的深入，α_1A亚型选择性受体拮抗剂因其对尿路的高选择性，避免了α_1B受体对心血管组织的拮抗效应，减少体位性低血压和反射性心动过速等副作用，因而成为治疗BPH药物研究的一大趋势。近年来研究还发现，一些治疗前列腺增生的α₁-受体拮抗剂的对映体具有药理活性差异，含有手性因素的药物其不同的对映异构体在活性、代谢过程及毒性等方面往往存在着显著的差异。因此通过研究手性药物的药效学立体选择性差异，阐明对映体药理活性的差异，从而揭示手性药物中对映体分子构型与药效的规律，为手性药物的研究开发提供依据具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于开发出新的具有α₁亚型受体选择性的化合物，另一目的是开发出这些化合物的制备方法，又一目的是开发出这些化合物在制备治疗前列腺增生药物的应用。

我们通过将1-羟基苯并三氮唑与环氧氯丙烷反应得到环氧消旋体的中间体，将1-羟基苯并三氮唑与R-对甲苯磺酸缩水甘油酯或S-对甲苯磺酸缩水甘油酯反应得到环氧中间体的R型光学异构体或S型异构体，将环氧消旋体的中间体或中间体的R型异构体或S型异构体分别与邻甲氧苯基哌嗪、邻乙氧基苯基哌嗪、邻氯苯基哌嗪反应，得到一系列的新的苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物，这些化合物具有α_1A受体亚型拮抗作用，可用于制备治疗前列腺增生药物，从而实现了本发明的目的。

本发明的苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物消旋体及其光学异构体，特征是其结构由以下式(1)表示的消旋体，或式(2)表示的R型光学异构体，或式(3)表示的S型光学异构体，或式（4）表示的消旋体，或式(5)表示的R型光学异构体，或式(6)表示的S型光学异构体，或式（7）表示的消旋体，或式(8)表示的R型光学异构体，或式(9)表示的S型光学异构体。

式(1)        式(2)        式(3)

式(4)        式(5)        式(6)

式(7)        式(8)        式(9)

其中式（1）表示的化合物为白色固体，熔点175～176℃，命名为1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪）-2-丙醇。其结构数据如下：

ESI-MS(m/z)：384.2[M+H]⁺,406.2[M+Na]⁺。

¹H NMR(500MHz,CDCL₃)，δ(ppm)：3.11(brs，4H，piperazinyl-H)，2.87～2.89(m，2H，-CH₂-N)，3.88(s，3H，-OCH₃)，4.50～4.65(m，2H，OCH₂)，4.19～4.23(m，1H，-CHOH)，6.87～8.04(m，8H，ArH)。

¹³C NMR(125MHz，CDCL₃)，δ(ppm)：153.1，144.4，141.9，129.0，128.3，125.7，124.1，121.9，121.1，119.1，112.1，109.9(Ar-C)，83.6(OCH₂-)，65.3(-CHOH)，60.4(-CH₂-N)，56.3(-OCH₃)，51.6(piperazine-C)。

IR(KBr)ν/cm^-1:3478，3040，2933，2878，2815，2359，341，1652，1593，1335，1240，1183，1206，850，794，746，731，668，526，421。