[发明专利]一种高纯度丙泊酚的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种高纯度丙泊酚的合成方法。

背景技术

丙泊酚又名双异丙酚，化学名称2，6-二异丙基苯酚，英文名称propofol，是临床上广泛使用的一种优秀的麻醉药物，其化学结构如下：

它既是一种安全有效的麻醉诱导剂，又是一种良好的静脉全麻药。作用迅速且平稳，一次注射维持时间短，苏醒迅速且头脑清醒，无兴奋现象，并具有一定的镇痛作用，在世界各国广泛使用。

传统工艺中丙泊酚通常使用苯酚为原料，在高温高压下反应合成。苯酚毒性较大，且化工厂生产2，6-二异丙基苯酚的工艺较为成熟，因而药用丙泊酚多采用工业2，6-二异丙基苯酚精制制备，主要包括：精馏纯化法，低温结晶纯化法、柱色谱法和酯化水解法。

专利WO9610004详细研究了酯化水解法，该方法是将工业2，6-二异丙基苯酚与苯甲酰氯反应，生成苯甲酸-2，6-二异丙基苯酯，经过重结晶除去杂质，再经水解、精馏即得纯化的丙泊酚。该方法操作简便，避免了精馏纯化法中复杂的反复精馏和低温结晶纯化法中的低温结晶，反应收率高，而且对工业2，6-二异丙基苯酚的纯度要求低，非常适于工业化生产。

本发明人公司对该方法进行研究，发现该方法可以有效控制欧洲药典标准中所提及的杂质E、G、J(结构如下)的含量。

但有一未知杂质(后来确认为杂质B，结构如下)含量偏高：

该杂质与丙泊酚化学结构相似，包括沸点等物化性质非常相近，在酯化水解精制的过程中很难从丙泊酚中分离。市售的丙泊酚原料药中都发现有该物质，含量与本发明人公司原工艺产品相当。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度丙泊酚的合成方法，该方法是在酯化水解后的减压精馏时加入吸附剂，利用吸附剂对丙泊酚和杂质吸附能力的不同，在精馏过程中实现杂质和丙泊酚的分离。

本发明提供了一种高纯度丙泊酚的合成方法，将工业2，6-二异丙基苯酚与苯甲酰氯反应生成苯甲酸-2，6-二异丙基苯酯，苯甲酸-2，6-二异丙基苯酯水解生成丙泊酚粗品，将丙泊酚粗品减压脱除溶剂，加入一定比例的吸附剂，减压精馏，收集稳定的馏分，从而获得高纯度的丙泊酚。

本发明提供的高纯度丙泊酚的合成方法，所述吸附剂为各种层析用填料。

本发明提供的高纯度丙泊酚的合成方法，所述吸附剂优选为硅胶、硅藻土、中性氧化铝中的一种。

本发明提供的高纯度丙泊酚的合成方法，所述吸附剂加入的比例为1％-30％(优选为3％-20％，最优选为5％-15％)。

本发明合成出得高纯度丙泊酚，经HPLC检测，采用供试溶液、对照溶液比对，结果显示杂质B的含量降低至0.01％以下，远低于欧洲药典0.05％的要求，杂质E、G、J的含量进一步降低，杂质总量低于0.05％。

本发明的方法不对酯化水解精制法进行重大改变，保持了该方法操作简便，避免复杂的反复精馏和低温结晶，反应收率高，对工业2，6-二异丙基苯酚的纯度要求低的优点，同时产品的杂质含量明显好于欧洲药典标准要求，而且该工艺还具有良好的重现性。

附图说明

图1为实施例1产品的供试溶液的HPLC图谱；

图2为实施例1产品的对照溶液的HPLC图谱；

图3为实施例2产品的供试溶液的HPLC图谱；

图4为实施例2产品的对照溶液的HPLC图谱；

图5为实施例3产品的供试溶液的HPLC图谱；

图6为实施例3产品的对照溶液的HPLC图谱。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。

将工业2，6-二异丙基苯酚与苯甲酰氯反应生成苯甲酸-2，6-二异丙基苯酯，苯甲酸-2，6-二异丙基苯酯水解生成丙泊酚粗品，丙泊酚粗品为水解后的萃取液。

实施例1

将水解后的萃取液，减压脱除溶剂，得到淡黄色油状物84.2g，加入硅藻土4.2g，减压精馏，真空度29-30mmHg，内温在116℃时馏分稳定，共收集到馏分63.7g，为无色液体。

有关物质检测：

高效液相色谱仪(岛津20A)，正己烷、乙腈、无水乙醇(色谱纯，沃凯)。