[发明专利]细辛脑干粉吸入剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种α-细辛脑干粉吸入剂及其制备方法。

背景技术

哮喘是一种世界性疾病，哮喘防治的全球策略2007年指导方针指出，全球大约有3亿哮喘患者。哮喘在各国发病率从1％-18％不等，且发病率仍在增高。每年全球因哮喘死亡人数估计有25万。据调查，中国约有2000万以上哮喘患者，中国哮喘的发病率约为2.0％，且呈逐年上升趋势；死亡率约为万分之四，居全球死亡率首位。

慢性阻塞性肺病(简称COPD)系以不完全可逆的气流受限为特征的疾病。气流受限通常呈进行性发展，并与肺对香烟烟雾等有害颗粒或气体的异常炎症反应有关；COPD是一种全球范围内主要的慢性疾病和死亡原因，目前已占全球致死原因的第四位。据世界卫生组织估计，全球大约有2.1亿人患有COPD。2005年，约有300万人死于COPD，相当于全球死亡人数的5％。据中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)指出，中国COPD患病率占40岁以上人群的8.2％，其患病率之高十分惊人。

细辛脑(Asarone)又名α-细辛脑或α-细辛醚，化学名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成份之一。自60年代起，国内外对细辛脑既进行了广泛的研究，已证实其有很强的药理活性，具镇静、止咳、祛痰、平喘、解痉以及抗惊厥作用，对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度的抑制作用。临床上主要用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺炎及慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等的治疗。

1982年广西柳州制药厂首次在国内人工成功合成α-细辛脑，随后有片剂、胶囊剂和注射液被批准投放市场。目前上市的细辛脑片剂和胶囊，由于其水溶性极差，口服后不易分散溶出，与体液接触时有效比表面积小，例如普通口服制剂生物利用度仅为2～5％，根本无法实现预期的治疗效果；而临床中使用的细辛脑注射液通常采用吐温、PEG400、乙醇等助溶剂助溶，临床使用会产生很多副作用，如溶血、过敏等。

肺部作为气体交换的场所，表面积大(约80～100m²)，血流丰富，肺泡上皮屏障很薄，有利于药物的扩散入血，酶活性较低，因此将药物通过肺部给药能避免胃肠道的降解以及肝脏的首过效应，降低毒副作用，减少给药剂量，提高药物的吸收利用度，达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的。肺部给药剂型主要有三种：喷雾剂(jet or ultrasonic nebulizers)、定量吸入剂(metered dose inhalations，MDI)和干粉吸入剂(dry powder inhalations，DPI)。干粉吸入剂(DPI)是将微粉化药物单独或与载体混合后，经特殊的干粉给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。DPI是在MDI基础上，为克服其不足，综合微粉工学的知识而发展起来的一种新剂型。药物以干粉的形式储存，稳定性提高；不易被微生物污染；由于不使用抛射剂，避免了对环境的污染和对患者喉部的刺激；患者的气流是微粉吸入的唯一动力，不存在协调性问题，诸多优点使得干粉吸入剂的开发正经历着快速发展。

干粉吸入制剂最重要的是药物的微粉化。通常认为粒径＞10μm的粒子沉积于口咽部，1～5μm的粒子才能沉积于肺部。传统的药物微粉化方法有结晶沉淀法、球磨机粉碎法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等。

相关文献报道结晶沉淀法和球磨粉碎法由于不能保证药物干粉颗粒的几何形状、较低的表面能、较窄的粒度分布范围，也不能避免非晶态化合物的产生，而被认为不适于干粉吸入剂的制备。喷雾干燥是利用雾化器将药物溶液分散为细小的雾滴，并在热干燥介质(如热空气)中迅速蒸发溶剂形成干粉的过程，所得产品可以是微粉或颗粒。其缺点为收率较低，仅为20～50％，且旋风分离器难以收集到小于2μm的粒子。但其结晶度高，粒径分布窄，易于大工业生产，所以应用仍然很广泛。

目前，国内外没有文献报道细辛脑干粉吸入剂这种剂型，国外因质疑细辛脑的安全性，没有剂型上市及研究，主要进行细辛脑的药理研究；国内细辛脑剂型主要为口服和注射。细辛脑的熔点只有60℃左右，不适合喷雾干燥，因为熔点过低，喷雾温度就低，导致溶剂无法挥干；细辛脑不溶于水，无法直接冷冻干燥，需要加入其它辅料，而加入的这些辅料会对吸入制剂的安全性产生影响。

发明内容

基于此，本发明提供了一种细辛脑干粉吸入剂的制备方法。

一种细辛脑干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：