[发明专利]一种合成1-羟甲基-2-氮杂金刚烷及其衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成1-羟甲基-2-氮杂金刚烷及其衍生物的方法。

背景技术

金刚烷是一种笼装饱和烃，由于其具有的刚性体系及高对称性结构决定了其独特的物理化学性质。金刚烷及其衍生物在医药、农药、功能高分子、表面活性剂、感光材料等众多领域都有广泛的应用。该类化合物在医药方面主要用于抗A型流感病毒，随着研究的深入，发现金刚烷衍生物具有多种生物活性。如金刚烷胺不但具有抗流感病毒作用，还具有抗HSV病毒及抗真菌作用；再如由德国Nerz公司开发的痴呆症治疗药美金刚胺，用于治疗中度至重度痴呆症，取得良好效果，并已在世界范围上市；另外，以金刚烷为取代基制得的药物具有优良的降低血液中的胆固醇和三酸甘油酯的性能。

目前，合成氮杂金刚烷类化合物的方法基本有以下几种方式：环内烯酸的叠氮酰基化后碱性重排生成烯胺，随后在酸性条件下的环化(例如：WO2007/140439)、自环外亚甲基体的环化(例如：WO2006/001387；J.Am.Chem.Soc.，2006，128，26，8412-8413)、自缩酮酰胺体的环化(例如：J.Am.Chem.Soc.，2006，128，26，8412-8413)、自叠氮体的环化(例如：J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1983，2529)、自环氧体的环化(例如：J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1983，2529；J.Org.Chem.，46，24，1981，4953；J.Org.Chem.，46，17，1981，3483)、自二酮体的环化(例如：J.Org.Chem.，46，24，1981，4953；Chem.Ber.，97，1964，3480)、自二烯体的环化(例如：J.Org.Chem.，46，17，1981，3483；Chem.Ber.，106，1973，339)、自N-氯酰胺体的环化(例如：J.Org.Chem.，43，19，1978，3750)。

在上述文献公开的氮杂金刚烷的合成路线中，含有1-羟甲基结构的氮杂金刚烷合成方法不是很多，仅在上述环外亚甲基体的环化(WO2006/001387；J.Am.Chem.Soc.，2006，128，26，8412-8413)中有所报道(Scheme 1)，该路线是从烯酮出发，在钯碳存在下，环外烯基转移到环内，随后羰基在氰化钠和碳酸铵存在下生成烯酰胺化合物，三氟磺酸下关环生成氮杂金刚烷，接着酰胺环上的氮被保护、开环、酯化生成氮杂金刚烷酯，胺基的保护、酯基的还原生成1-羟甲基-2-氮杂-3-甲基金刚烷，其反应式如下：

但该路线冗长，而且氮原子上要用Ts做保护基，脱保护条件苛刻(强碱条件下)或不易脱去保护。另外，上述报道只描述了3-甲基-1-羟甲基2-氮杂金刚烷的制备。而在3-位上有取代和无取代的合成需要用不一样的路线，且在本发明提及的3-位上没有取代的1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的制备还未见报道。

本发明人曾试图从下列反应式中(I)所示化合物直接碱(KOH溶液)水解制备((III)所示化合物，但反应产品非常复杂，未曾得到(III)所示化合物：

发明内容

本发明的目的是提供一种简单易行且成本低的合成1-羟甲基3-氢-2-氮杂金刚烷的方法。

为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：

一种合成1-羟甲基3-氢-2-氮杂金刚烷及其衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)式(I)所示化合物与二碳酸二叔丁酯在-15℃至50℃下，在溶剂中，反应生成式(II)所示化合物；其中，R选自：氢，C₁-C₆烷基，芳香基，烷氧基；

(2)以步骤(1)所得的式(II)所示化合物为底物在20℃到120℃下，在强碱性溶剂中，碱性开环得到式(III)所示的产物；

其反应式如下：

取代基R在金刚烷环上除1-，2-或3-位之外的不同位置。

在本发明的一优选实施例中，所述步骤(1)中的溶剂选自水、醇类、醚类、酯类或卤代烃类溶剂。

在本发明的一优选实施例中，所述步骤(2)中的强碱性溶剂选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂溶液。

本发明中，反应中间体化合物可以使用萃取、蒸馏、重结晶、柱色谱等通常的纯化方法进行提纯，也可以未经纯化直接用于下一步反应。