[发明专利]索法地尔晶型、制备方法及包含索法地尔晶体的无菌粉末

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物晶型及其制备方法，特别涉及索法地尔的晶型、制备方法以及包含索法地尔的晶体的无菌粉末。

背景技术

索法地尔(Salfaprodil)，化学名为2-羟基-5-[[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苄基]氨基]苯甲酸钾，英文名：Potassium 2-hydroxy-5-(2，3，5，6-tetrafluoro-4-trifluoromethyl-benzylamino)benzoate，其结构式如下所示：

索法地尔是一种中等强度的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也是一种强力的抗氧化剂，具备双重神经保护作用，可同时阻断NMDA受体介导的兴奋毒性和机体的氧化应激反应，其保护神经功能的效果可持续超过28天，提供了广泛的神经保护作用，扩大了治疗时间窗。

CN1309703C公开了索法地尔可用于治疗脑血管和神经系统疾病和症状中的常规或病理性神经性疾病。具体而言，索法地尔用于预防和治疗血栓栓塞、缺血性中风、出血性中风、脑血管痉挛、脑老化、外伤性脑损伤、外伤性脊髓损伤、心搏停止、动脉低血压、低血糖症、缺氧症和组织缺氧。索法地尔还可以有效地用于缓解神经变性疾病，如亨廷顿症、阿尔茨海默氏症、老年痴呆、小脑退化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森症、唐氏综合症、癫痫、多发梗塞性痴呆和脑炎。

发明内容

本发明提供了索法地尔晶型I及其制备方法。

索法地尔晶型I，晶体学数据如下：

索法地尔晶型I用衍射角2θ表示的X-射线衍射特征峰为：6.4，9.5，12.6，14.2，16.0，18.4，23.6，25.3，26.7，30.2，32.4，39.2±0.2°。

索法地尔晶型I的制备方法，包括反溶剂溶析结晶法、冷却结晶法、蒸发结晶法。

所述的反溶剂溶析结晶法包括将索法地尔溶于良溶剂中，形成索法地尔溶液；将该溶液与反溶剂混合，使索法地尔晶体沉淀；过滤、干燥得到索法地尔晶型I。

所述的良溶剂为索法地尔溶解度大于等于10mg/mL的溶剂，优选的良溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、水(H₂O)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、丙酮(Acetone)、四氢呋喃(THF)中的一种或几种。

所述的反溶剂为索法地尔溶解度小于10mg/mL的溶剂，优选的反溶剂为己烷(Hexane)、甲苯(Toluene)、甲基叔丁基醚(MTBE)、氯仿(CHCl₃)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、1，4-二氧六环(1，4-Dioxane)、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸乙酯(EtOAc)、异丁醇(i-BuOH)、异丙醇(IPA)、正丁醇(n-BuOH)、乙腈(MeCN)中的一种或几种。

所述的索法地尔溶液与反溶剂混合，可以是反溶剂加到索法地尔溶液中，也可以是索法地尔溶液加到反溶剂中。

所述的索法地尔溶液与反溶剂混合，优选在室温下进行。

所述的冷却结晶法是将索法地尔溶于甲醇或乙醇中，回流溶清，搅拌降温析晶，过滤，干燥得到索法地尔晶型I。

所述的蒸发结晶法是将索法地尔溶于溶剂中，所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、异丙醇、4-甲基-2-戊酮、二氧六环中的一种或几种，溶清后在20～50℃下真空或常压下蒸发溶剂至干，得到索法地尔晶型I。

体外研究结果显示，索法地尔晶型I能够以剂量依赖的方式抑制NMDA受体诱导的皮层细胞神经元的电生理反应。而且，索法地尔晶型I能阻滞Fe²⁺、BSO(谷胱甘肽抑制剂)或SNP(一氧化氮供体)诱导的自由基毒性，也能阻滞羟基自由基和DPPH(1，1-二苯基-2-三硝基苯肼)自由基的毒性。

在30分钟、60分钟、90分钟、3小时、4小时和永久性大鼠大脑中动脉梗塞(MCAO)模型中，可观察到索法地尔晶型I可以显著减少梗塞体积。在全前脑缺血大鼠模型中，发现索法地尔晶型I可以保护CA1神经元，免于缺血性损伤。在大鼠脑出血卒中模型中，发现索法地尔晶型I可显著减少血肿体积。

本发明还提供了一种含索法地尔晶型I的无菌粉末，包括索法地尔晶型I和无定形索法地尔的混合物。

所述的含索法地尔晶型I的无菌粉末的制备方法，采用冷冻干燥法，包括以下步骤：

(A1)将索法地尔溶于溶媒中，除菌；