[发明专利]黄原胶维格列汀胃内滞留漂浮型缓释片的制备

说明书

一、技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及黄原胶维格列汀胃内滞留漂浮型缓释片的制备方法。

二、背景技术

二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidaseIV，DPPIV)是与糖尿病有关的一种重要的酶，抑制其作用是治疗2型糖尿病非常有前景的新方法。DPP2IV抑制剂能间接刺激胰岛素的分泌，它的作用是通过抑制DPP2IV来稳定肠促胰岛素(incretin hormones)、胰高血糖素样肽-1(glucagons-like-peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)等内分泌激素而产生的。GLP-1是进食后由胰高糖素原基因表达，主要在肠道黏膜L细胞分泌的一种产物，它能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，对稳定血糖水平有重要作用。实验证明，GLP-1有以下生理作用：以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡从而增加胰岛β细胞数量；抑制胰高血糖素的分泌；抑制食欲及摄食；延缓胃内容物排空等，这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。此外，其不会引起严重低血糖的危险。GLP-1通过多种机制良好控制2型糖尿病动物模型及患者的血糖。然而，GLP-1在体内可迅速被DPPIV降解而失去生物活性，其半衰期不足2min，必须持续静脉滴注或持续皮下注射，这大大限制了GLP-1的临床应用。因此，近年来人们致力于作用持久的长效GLP-1受体激动剂和DPP2IV抑制剂的研发。在研究中发现，DPPIV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV灭活，提高活性GLP-1水平，减少GLP-1代谢物的拮抗作用。此外，DPP2IV抑制剂还能刺激胰岛β细胞再生，改善糖耐量及胰岛素敏感性，从而延迟糖尿病的发生.2型糖尿病病人体内GLP-1水平低于正常人，而用DPPIV抑制剂治疗可使GLP-1水平恢复正常，因此能取得良好的治疗效果。长期应用DPPIV抑制剂还能增加β细胞的数量，能很好的预防2型糖尿病的进行性发展，甚至完全治愈糖尿病。

维格列汀为氰基吡咯烷类衍生物，是一种有效且可逆的特异性竞争性DPP-IV抑制剂。维格列汀常见的不良反应包括头痛、眩晕、恶心、咳嗽、鼻咽炎、高血压恶化等。由于通过DPPIV降解的底物广泛，除肠降血糖素外，多肽YY激素、生长素释放激素、神经肽Y、胰岛素样生长因子-1以及P物质等也通过该酶降解，因此DPPIV抑制剂可能会对血压、神经原性感染和免疫系统等产生潜在的影响，并且由于半衰期为2.5-3小时。因此有必要用新技术增加有效药物浓度时间提高其生物利用度，减少副作用。黄原胶(Xanthan gum)是由黄单孢菌属微生物对糖发酵作用后提炼而成的一种生物高分子多聚糖，有良好的粘度与优良的流变学特性，无毒、无副作用，1969年已被FDA首先批准，广泛应用于食品、药品等。根据流体动力学平衡体系设计的胃内漂浮制剂以亲水凝胶黄原胶为骨架，遇胃液后表面凝胶膨胀，形成一层屏障，可减缓骨架的水化速度，以维持制剂的密度小于胃内容物而漂浮于胃液表面，因而延长了制剂的体内滞留时间，并使吸收增加，提高药物的生物利用度。制剂于胃内的漂浮力来源于亲水凝胶膨胀所维持的低密度，当该漂浮力不足以维持制剂的漂浮状态时，常加入一些附加剂如发泡剂增加漂浮力，遇胃酸放出的CO₂被包于凝胶层中，有助于减轻制剂的密度；或加入低密度疏水性物质如高级醇类、蜡质等.以减轻制剂密度，并阻止骨架的水化。水溶性药物制成亲水凝胶骨架片，主要解决的问题是控制释放速度；本研究按均匀设计法将奥美拉唑压制成胃内漂浮型缓释片。骨架以溶蚀机制释药，优化处方释药特性符合Higuichi方程，从而提高其生物利用度，延长作用时间。

三、发明内容

以亲水凝胶黄原胶为骨架，加入低密度疏水性物质聚乙二醇6000、十六醇以减轻制剂密度，并阻止骨架的水化，加入碳酸氢钠发泡剂增加漂浮力，遇胃酸放出的CO₂被包于凝胶层中，有助于减轻制剂的密度。

四、具体实施方式

按基础处方组成比例称取黄原胶(180mg/片)，维格列汀(50mg/片)，聚乙二醇6000(40mg/片)，十六醇(40mg/片)，碳酸氢钠(40mg/片)，过80目筛混匀。DP型单冲压片机浅凹冲模干法直接压片。硬度均控制在3～4kg。