[发明专利]一种赛来昔布异构体的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及药物制剂,具体而言，涉及一种赛来昔布异构体的制备方法。

背景技术

参见附图1，塞来昔布（Celecoxib）是一种新一代的化合物，具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶-2（COX-2）。炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用，如急性期或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。

由于赛来昔布在医药领域中具有非常广泛的应用，因此很多科学家及医药厂家在不断研究和改进塞莱昔布的合成工艺。

参见附图2和附图3，在2009年，Anumula Raghupathi Reddy等人报道利用4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮及对氨基磺酰基苯肼盐酸盐为原料，可规模化合成赛来昔布的方法，该反应具有较高的收率（最高至97%）和选择性（赛来昔布（1）：赛来昔布异构体（2）＞ 9:1）。

根据国内外药典规定，药物中杂质在不影响疗效和不发生毒性的原则下，允许有限量杂质存在，但必须知道杂质的确切结构及含量。赛来昔布在合成过程中，会有副产物如赛来昔布异构体产生，但其含量较低，很多医药厂家很难分离得到少量的赛来昔布异构体。

综上所示，有必要提供一种方便、有效的赛来昔布的异构体制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供一种性合成赛来昔布的异构体方法。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：

（1）步骤一：在圆底烧瓶中，将的4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮用乙醇溶解后，向其中加入甲氧基胺盐酸盐，后在搅拌下，加热回流8-10 h，TLC点板跟踪。反应结束后，真空脱除溶剂，用石油醚作溶剂洗脱得粗品4,4,4-三氟-3-甲氧亚氨基-1-(4-甲苯基)-1-丁酮。

步骤二：在圆底烧瓶中，加入步骤一中所得粗品4,4,4-三氟-3-甲氧亚氨基-1-(4-甲苯基)-1-丁酮及对氨基磺酰基苯肼盐酸盐，用溶剂和酸溶解，后加热回流12 h，TLC 点板跟踪。反应结束后，真空脱除溶剂得粗品，将其用体积比为30：1的石油醚和乙酸乙酯作溶剂，重结晶得到纯品4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑基]苯磺酰胺，其为赛来昔布异构体，外观为白色或类白色结晶粉末。

 

（2）本发明方法中，步骤二所选用的酸可以为醋酸、盐酸、硫酸等，但优选为醋酸。

（3）本发明方法中，步骤二所选用的溶剂可以为乙酸乙酯或石油醚。

本发明的有益效果是:

本发明利用甲氧基胺盐酸盐选择性保护羰基，合成赛来昔布异构体，为赛来昔布中杂质的鉴定提供了有效的途径，本方法具有具有成本低、后处理简单、收率高、选择性高的特点。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。

附图说明

附图1为赛来昔布的化学式；

附图2为现有技术中合成赛来昔布的工艺路线图；

附图3为赛来昔布异构体的化学式；

附图4为本发明的赛来昔布异构体制备方法的工艺路线图。

具体实施方式

参加附图4，本发明的赛来昔布异构体制备方法包括以下步骤：

步骤（1）：在圆底烧瓶中，将46.0 g的4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮用300 mL乙醇溶解后，向其中加入18.4 g的甲氧基胺盐酸盐，后在搅拌下，加热回流8-10 h，TLC点板跟踪。反应结束后，真空脱除溶剂，用石油醚作溶剂洗脱得46.6 g粗品4,4,4-三氟-3-甲氧亚氨基-1-(4-甲苯基)-1-丁酮,收率为90%。