[发明专利]一种口服茯苓多糖硫酸酯-壳聚糖纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域领域，尤其涉及一种口服茯苓多糖硫酸酯-壳聚糖纳米粒及其制备方法。

背景技术

多糖硫酸酯是多糖衍生物，由多糖链单糖分子上的某些羟基被硫酸根取代而形成。多糖硫酸酯大致可分成两类，一类是天然的硫酸化多糖，如动物糖胺聚糖、褐藻多糖硫酸酯、卡拉胶等。此类药物需通过分离、纯化获得，来源有限，提纯工艺复杂，价格昂贵，产品质量不易控制。另一类是人工半合成产物，通过简单分离获得丰富的天然多糖，经硫酸酯化结构修饰获得多糖硫酸酯，制备工艺简单，产物成本低，易通过控制反应条件按目标产物的结构进行化学合成。我国是食用菌、药用菌生产大国，年产量2000多万吨，占世界总产量的60％以上。以茯苓为例，茯苓国内年产量高达1万多吨。茯苓多糖含量占干菌核的90％以上，提取、纯化相对容易，开发成本低。开发利用真菌多糖这一廉价的丰富资源具有巨大的工业价值。

多糖硫酸酯药学活性十分广泛，具有抗凝血、抗血栓形成、抗病毒（HIV、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒等）、降血脂和抗肿瘤等活性，尤其是其抗艾滋病的功能已引起国内外许多研究者的极大兴趣，且硫酸根取代度越高，抗病毒活性越强。1987年原联邦德国的Beyer与Hoechst公司合作，人工合成硫酸化木聚糖用于艾滋病的治疗。硫酸化右旋糖酐钠盐（Dextran sulfate sodium）已是临床治疗Ⅱa及Ⅱb型高血脂症和保护血管内皮的药物。

众多研究表明茯苓多糖多为带少量1,6分支的β-1,3葡聚糖。申请人所在实验室一直从事多糖的硫酸酯化人工半合成及药效学实验研究。目前，已通过中试确定茯苓多糖硫酸酯生产的最佳工艺路线和质量分析监控体系，产品产量、性质稳定，成本较低；药效学实验揭示本茯苓多糖硫酸酯属于低毒或无毒物质，具有抗凝血、抗血栓和抗肾衰作用（参见：中国专利200410013931.1、200410064766.2、生物学杂志,2004,21（1）:36、中国药学杂志,2005,40(12):908）。

但是，不论是天然硫酸化多糖还是人工半合成多糖硫酸酯，由于分子量大，含有大量硫酸基、羧基阴离子基团而呈强极性，口服吸收比较困难。如：肝素广泛用于血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血等疾病的治疗，给药方式基本为静脉注射和皮下注射，并需要住院观察。为了方便多糖硫酸酯类药物给药，减轻病人和医院的住院负担，开发缓释（降低粘膜出血的副作用）、高效的口服制剂迫在眉睫。采用纳米粒制剂技术，将这类药物和肠吸收载体壳聚糖有机结合，可以实现该类药物口服吸收。

口服给药无创伤，最为方便和经济，至今仍为最主要的给药方式。但由于有胃肠粘膜屏障和生物降解，像疫苗、蛋白、多糖这类大分子、极性药物口服生物利用度低或无，长期以来人们一直致力于这类药物的口服制剂的创新与研制，微粒胶体制剂最具代表性的领域。该领域中尤以脂质体和纳米粒的研究最为深入。脂质体的制备重现性差，包封率低，不稳定，对成膜材料质量规格要求高，目前国内少量用于滴眼剂、气雾剂和外敷制剂中。而复合纳米粒制剂由于稳定、包封率高、粒径小（1-1000 nm）、跨肠粘膜吸收性好、制备工艺不使用有机溶剂和超声波等优点正逐步被越来越重视。

纳米粒中充当载体的生物化学材料有很多种，壳聚糖是最突出的一种。壳聚糖又名脱乙酰壳多糖，分子结构为β-(1,4)-2-氨基-D-葡聚糖胺，是自然界唯一带正电荷的多糖。壳多糖为排在纤维素后的地球第二大生物资源。壳聚糖不仅价格低廉，还具有很多优良特性，如：生物相容性好、可生物降解、无免疫原性、无毒副作用。分子水平的研究认为壳聚糖作为跨肠粘膜促吸收的作用机制是其分子上携带的正电荷连接到肠粘膜上皮细胞膜上，使得细胞间紧密结合蛋白的结构发生改变，从而导致跨膜通道暂时性、可逆性地开放。

近年来，我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病的发生率不断上升，抗血栓药物市场迅速扩容。根据中国数字医药网的检测数据，2006年，全国使用抗血栓药物总金额在22亿元左右，年增长率为15%-20%。而肝素类产品是目前主要的抗血栓产品，市场份额占抗血栓药物的50%以上。因此开发代肝素的茯苓多糖硫酸酯类药物新剂型，方便病人使用，降低用药成本，提高疗效，减轻副作用，必将有广阔的市场前景。

发明内容

本发明的目的是提出一种成本低、疗效好且方便病人使用的口服茯苓多糖硫酸酯-壳聚糖纳米粒及其制备方法。

为了实现上述目的本发明采用如下技术方案：