[发明专利]达比加群酯苹果酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种达比加群酯的酸加成盐，具体涉及一种达比加群酯苹果酸盐及其制备方法和应用。

背景技术

达比加群(Dabigatran)是一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，在药物分类学上，属于“直接凝血酶抑制剂”(Direct Thrombin Inhibitors，DTI)。目前医学界已研究证实“达比加群”在多项临床适应症中所发挥的作用，它有可能取代属旧式薄血药的“华法林”(warfarin)，成为大多数病例中用于抗凝血的首选药物。

“达比加群”以其前驱药“达比加群酯”(dabigatran etexilate)的形态经口服进入人体。“达比加群酯”由德国Boehringer Ingelheim研发，于2008年在欧洲上市，商品名为“Pradaxa”，加拿大的商品名为“Pradax”。“Pradaxa”的香港中文商品则名为“百达生”，而中国大陆及台湾的中文商品名称正于申请审核中。目前，已有75个国家和地区批准其以“Pradaxa”为商品名上市销售。美国食品药品管理局(FDA)于2010年9月20日批准将达比加群酯(一种口服直接凝血酶抑制剂)用于非瓣膜性心房纤颤患者(AF)，以降低其发生卒中和全身性血管栓塞的风险。

达比加群酯(DABIGATRAN ETEXILATE)是一种取代的苯并咪唑类化合物，化学名3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，其分子结构式如下：

分子式：C₃₄H₄₁N₇O₅，分子量：627.74。

达比加群酯在水中的溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，其在药物制剂中不易于溶出，使药物制剂的制备受到诸多限制。另外，已经上市的达比加群酯甲磺酸盐(请参见中国专利CN1675193A)具有稳定性较差、生物利用度低等缺陷，因此需要寻找更适合药用的达比加群酯的化合物，以满足市场和相关疾病防治工作的需求。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服达比加群酯及其现有化合物的稳定性差、生物利用度低等缺陷，提供一种稳定性更好、水溶性更大、生物利用度更高的达比加群酯苹果酸盐及其水合物和/或溶剂化物，以及它们的制备方法和应用。

本文所使用的术语“溶剂化物”，指的是在周期性三维排列中包含一个或多个有机溶剂分子的结晶形式。

本文所使用的短语“药学上可接受的”，指的是在合理医学判断的范围内适用于与人类或动物的组织接触同时没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症并具有合理的效益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。

本发明提供了一种通式如下的达比加群酯苹果酸盐、其水合物和/或溶剂化物：

其中，n为1、2或3。

根据本发明的达比加群酯苹果酸盐、其水合物和/或溶剂化物，其中，每分子所述达比加群酯苹果酸盐的水合物中可以含有0.5～10分子的水，可以优选为含有0.5～2分子的水。每分子所述达比加群酯苹果酸盐的溶剂化物中可以含有0.5～10分子的溶剂，可以优选为含有0.5～2分子的溶剂。

例如，本发明的达比加群酯苹果酸盐的水合物可以是半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。又例如，每分子的达比加群酯苹果酸盐的溶剂化物可以含有半分子、1分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶剂。

应当说明，上述罗列的本发明的达比加群酯苹果酸盐的水合物或溶剂化物，主要是本发明的达比加群酯苹果酸盐在结晶或纯化过程中产生的一种存在形式，其所含有的结晶水或结晶有机溶剂通常是可以控制或去除的，例如可以通过加热灼烧或煅烧等方式使结晶水或结晶有机溶剂脱除。因此，本发明的达比加群酯苹果酸盐的水合物和溶剂化物仍然属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。