[发明专利]长效孕激素缓释注射埋植剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及包含己内酯改性的聚乳酸和左旋聚乳酸复合物的长效孕激素缓释注射埋植剂，本发明还涉及所述埋植剂的制备方法

背景技术

左旋聚乳酸是一种新型的并且广泛应用于医学领域的生物可降解高分子材料，其具有良好的生物相容性，在体内代谢最终产物为二氧化碳和水，代谢的中间产物乳酸也是体内正常代谢的产物，对人体不会产生毒副作用，使用非常安全，目前广泛应用于固定装置，如骨板，骨钉等；免拆除手术缝合线；医用纺丝等。

鉴于其所具有的上述优点，人们也希望其在缓释微球注射制剂方面能有相应的应用，但仅仅依靠左旋聚乳酸的分子量及其分布来调节其降解速度仍然具有很大的局限性，因此，所属技术领域还需要对左旋聚乳酸及改性聚乳酸进行深入的研究。

孕激素，如左炔诺孕酮(Levonorgestrel，LNG)，D-甲炔诺酮、左旋18-甲炔诺酮、左旋甲基炔诺酮、左旋甲基炔诺孕酮、左旋甲炔诺酮，目前是应用较广的一种避孕药，它可以抑制排卵并阻止孕卵着床，同时使宫颈黏液浓度增大，阻止精子前进，主要用作探亲避孕药和紧急避孕药，也可用于治疗月经不调，子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。但目前市售的口服避孕药，对于用药用量及时间要求繁琐，漏服则会导致突破性出血甚至避孕失败，从而达不到使用口服避孕药的目的。介于此，目前需要一种可以解决其弊端的孕激素制剂。即，所属技术领域需要开发这样的长效孕激素缓释注射埋植剂：该制剂既解决了口服避孕药给广大女性朋友带来的诸多繁琐，也可以延长用药时间，在药效及经济上都有了很大的改观，使其可以达到稳定缓释3个月或3个月以上。

发明内容

本发明的一个目的是提供能稳定释药的长效孕激素缓释注射埋植剂。

本发明的再一个目的是提供所述埋植剂的制备方法。

本发明的目的是通过下列构思来实现的：

一种长效孕激素缓释注射埋植剂，它包含，按所述埋植剂的总重量来计：

a)2-40％重量，优选4-30％重量的孕激素；

b)60-98％重量，优选70-95％重量的左旋聚乳酸和己内酯改性的聚乳酸混合物，其中，所述左旋聚乳酸和所述己内酯改性的聚乳酸的重量比为1∶99-99∶1。

其中所述的孕激素选自炔诺孕酮，孕二烯酮(Gestodene)，孕三烯酮(Gestrinone)，诺美孕酮(Nomegestrol)，炔诺酮(Norethisterone)，普美孕酮(Promegestone)，去氧孕酮(Desogestrol)，双炔失碳酯(Anordrin)，诺孕酯(Norgestimate)，甲地孕酮(Megestrol)或奎孕酮(Quingestanod)组成组中的一种，优选的是左炔诺孕酮。

在一个实施方案中，所述的左旋聚乳酸的分子量为5000-700000；所述的己内酯改性的聚乳酸为聚乳酸—己内酯共聚物，其分子量为30000-150000。

本发明还提供了所述长效孕激素缓释注射埋植剂的制备方法，包括：

a)将含有孕激素与左旋聚乳酸及己内酯改性聚乳酸中的一种或两种溶于有机溶媒中，得到含有孕激素与左旋聚乳酸及己内酯改性聚乳酸中的一种或两种的有机溶液；

b)将步骤a)得到的有机溶液在搅拌条件下滴入助悬剂的水溶液中，形成微球混合物；

c)在室温下使步骤b)中得到的微球混合物中的有机溶媒挥发，然后从步骤b)中得到的微球混合物中收集微球；

d)无菌处理后装灌得到本发明的降解型长效孕激素缓释注射埋植剂。

在一个实施方案中，孕激素在有机溶媒中的含量为1-500mg/mL，优选的是1-50mg/mL，左旋聚乳酸及己内酯改性聚乳酸中的一种或两种在有机溶媒中的含量为1-500mg/mL，优选的是1-300mg/mL；助悬剂在水中的含量为0.5-10wt％，优选的是1-3wt％，含有孕激素与左旋聚乳酸及己内酯改性聚乳酸中的一种或两种的有机溶液在所述助悬剂水溶液中的体积百分比为5-70％v/v，优选的是10-50％v/v。

所述步骤b)中的搅拌速率优选为500-1500转/分钟。

本发明中选用的有机溶媒优选为二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，二甲基亚砜中的一种或多种组分组合而成。所述的助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，明胶，羧甲基纤维素钠或阿拉伯胶等中的一种或多种组合而成。