[发明专利]一种孟鲁司特钠组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药制造领域，具体涉及一种孟鲁司特钠组合物，可用于成人及儿童哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的预防和长期治疗。

背景技术

哮喘(bronchial asthma)是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状，多在夜间和(或)凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。但症状可自行或经治疗缓解。哮喘是目前全球最常见的慢性疾病之一，据估计，全球每20个人中就有1个患有哮喘，约计3亿人。估计中国哮喘患者近2000万。哮喘是近年来十分引人关注的全球公共健康问题，也是儿童期最常见的慢性疾病，如不积极治疗，儿童哮喘中约1/3-1/2的人可迁延至成人。现在很多国家哮喘发病率超过10％，我国哮喘近年来持续增长，发病情况不容乐观。中国儿科哮喘协作组于1988-1990年抽样调查中国0-14岁儿童哮喘的患病率为0.11-2.03％，平均0.91％。时隔20年后2010年再次进行同样调查，初步摸清了我国城市儿童哮喘“二年患病率”(近两年有哮喘发作的比例)为0.8-5.34％，全国平均为1.92％。

哮喘发作时的严重程度轻重不一，轻者仅表现一过性的咳喘憋闷，常在夜间或运动后出现，能自行缓解，常常被家长忽视。严重哮喘发作可能导致一些急性并发症，譬如：缺氧、肺气肿、气胸、呼吸衰竭或心脏衰竭；小年龄患儿长期反复哮喘会出现生长发育障碍；反复哮喘若未经长期控制治疗，会导致气道结构上的变形，出现不可逆转的气道阻塞，进展成为慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)或肺源性心脏病(肺心病)。慢性持续性哮喘使得患儿生活质量严重受损，难以参加正常的体育活动；耽误患儿上学及家长工作；部分患儿若缺乏正确引导，会为哮喘而感到自卑和害羞，影响孩子的心理发育。

孟鲁司特钠作为新一代的强选择性白三烯受体拮抗剂，适用于1岁及1岁以上儿童和成人哮喘的预防和长期治疗，由于其应用范围较广，服用方便，已经得到临床医师的广泛认同及临床应用。孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。孟鲁司特纳对CysLT1受体有高度的亲和性和选择，能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。孟鲁司特钠耐受性良好，副作用较轻微，通常不需中止治疗。临床试验表明，孟鲁司特钠治疗效果并未发现致癌性和致突变性。

孟鲁司特钠分子的末端碳原子上含有一个羟基、两个甲基和一个苯环，空间位阻很大，孟鲁司特钠在储存过程中，会在温度的催化下，逐渐被氧化成孟鲁司特甲酮。目前已经上市销售的孟鲁司特钠制剂有薄膜衣片、咀嚼片及颗粒，但市售样品中的孟鲁司特甲酮的含量偏高，普遍分布在0.3％～1.5％之间。孟鲁司特甲酮在体内的代谢途径与孟鲁司特钠基本相同，孟鲁司特甲酮的肝肾毒性较孟鲁司特钠高50倍，因此孟鲁司特甲酮的存在会增加孟鲁司特钠临床用药的安全性与用药的风险收益比。控制孟鲁司特甲酮的含量是孟鲁司特钠安全用药的一个迫在眉捷的问题，在孟鲁司特钠现有已公开的技术未有改善上述缺点的建议。

发明内容：

本发明的目的是针对以上不足之处提供了一种孟鲁司特钠组合物。通过此方法可大幅提高孟鲁司特钠对湿、热稳定性，采用本发明制成的孟鲁司特钠制剂，长期储存过程中孟鲁司特甲酮变化不明显，避免了孟鲁司特钠降解所造成的药物损失，减少了制剂中孟鲁司特甲酮的含量，降低了药物的不良反应和临床用药的隐患。

孟鲁司特钠结构为(+)-1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐。

C₃₅H₃₅ClNO₃SNa孟鲁司特纳151767-02-1

分子式为C₃₅H₃₅ClNNaO₃S。

分子量为608.18。

孟鲁司特钠白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但难溶于乙腈。

研究中我们发现，孟鲁司特钠分子的末端碳原子上含有一个羟基、两个甲基和一个苯环，空间位阻很大，孟鲁司特钠在储存过程中，会在温度的催化下，逐渐被氧化成孟鲁司特甲酮。