[发明专利]炔丙基半胱氨酸及其类似物在制备治疗免疫相关炎症疾病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属制药领域，涉及炔丙基半胱氨酸及其类似物在制药中的新用途，具体涉及炔丙基半胱氨酸及其类似物在制备治疗免疫相关炎症疾病药物中的用途。

背景技术

目前，有研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)作为一个配体激活核受体来调节脂质及糖代谢，PPAR-γ可负性调节炎症反应；其负性调节炎症反应作用通过转录抑制而拮抗转录因子NF-κB和AP-1的作用。

有报道指出，二烯丙基二硫(DADS)，大蒜中的一种脂溶性成分，可增加3T3-L1前脂肪细胞表达PPAR-γ；而作为大蒜中主要活性成分SAC的类似物SPRC通过释放H₂S对心血管产生保护作用。所述的炔丙基半胱氨酸(SPRC)及其类似物，包括乙基半胱氨酸(SEC)、丙基半胱氨酸(SPC)、烯丙基巯基半胱氨酸(SAMC)、丁基半胱氨酸(SBC)及戊基半胱氨酸(SPEC)等均为硫化氢的供体。

但迄今为止，尚未见有关激活PPAR-γ调节免疫炎症反应而治疗炎症反应引起的相关性疾病的报道。

发明内容

本发的目的是提供炔丙基半胱氨酸及其类似物在制药中的新用途，具体涉及炔丙基半胱氨酸及其类似物在制备治疗免疫炎症调节相关疾病药物中的用途；尤其涉及烯丙基半胱氨酸及其类似物在制备通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)表达而治疗炎症反应引起的相关性疾病药物中的用途。

本发明中，所述的炔丙基半胱氨酸(SPRC)及其类似物，包括炔丙基半胱氨酸(SPRC)、乙基半胱氨酸(SEC)、丙基半胱氨酸(SPC)、烯丙基巯基半胱氨酸(SAMC)、丁基半胱氨酸(SBC)及戊基半胱氨酸(SPEC)具有如下的分子式和结构：

本发明中，所述的炔丙基半胱氨酸(SPRC)及其类似物，进行了动物实验，结果显示，结果表明，所述的SPRC及其类似物能通过释放硫化氢(H₂S)激活PPAR-γ活性，可进一步用于治疗免疫相关炎症疾病。

优选的，本发明的一个实施例中，所述的炔丙基半胱氨酸(SPRC)分子式为C₆H₉O₂NS，结构式为：其通过如下路线合成：

L-半胱氨酸盐酸盐溶解在预冷的NH₄OH(2M，240ml)溶液中，加入3-溴丙炔(12g，0.124mol)充分搅拌；混合溶液在0℃下搅拌2h后过滤，滤液减压蒸馏(＜40℃)真空蒸干，经2∶3体积比的水/乙醇重结晶后得到白色针状晶体，经核磁共振检测氢谱确定。

通过原代培养小鼠腹腔巨噬细胞及RAW264.7小鼠巨噬细胞炎症模型，观察SPRC对本模型的巨噬细胞的炎症调节作用，并检测了培养上清中的TNF-α、IL-1β、MIP-1α、MIP-1β及IL-10、IL-6的释放；以及检测细胞中CSE及PPAR-γ的表达以及STAT3、AP-1、NF-κB的转录活性，同时还检测丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活情况；结果显示，所述的SPRC能增加培养上清中的IL-10、IL-6水平，抑制TNF-α、IL-1β、MIP-1α、MIP-1β的释放，同时诱导CSE及PPAR-γ的表达，SPRC还可激活ERK1/2、STAT3；结果表明，SPRC可作为治疗药物调节免疫相关炎症反应。

通过体外细胞实验，结果显示，所述硫炔丙基半胱氨酸(SPRC)能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)减轻小鼠腹腔巨噬细胞及小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞的炎症反应，增加细胞中胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)表达，并促进抗炎因子白细胞介素-10(IL-10)的产生，同时还可抑制巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α)、巨噬细胞炎症蛋白-1β(MIP-1β)等促炎症介质，其作用与上调细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和激活信号转导和转录激活物3(STAT3)相关。

附图说明

图1显示了SPRC对小鼠RAW264.7巨噬细胞趋化因子释放的影响，