[发明专利]一种合成卡培他滨的新工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体而言涉及一种合成抗肿瘤药物卡培他滨的新工艺。 

背景技术

卡培他滨(capecitabine，如图Ⅰ)，化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发，1998年首次在瑞士上市，2000年10月在我国获批上市，商品名为希罗达。希罗达是国内卡培他滨市场的唯一品牌，主要由豪夫迈·罗氏公司和上海罗氏公司独占。本品是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌及其它实体瘤。由于它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。卡培他滨还适用于对紫杉醇和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。 

Ⅰ

关于卡培他滨的合成文献报道较多，综述文献上的合成方法，根据起始原料的不同主要可分为如下几条合成路线： 

1)        以D-核糖为起始原料

根据文献CN201010200255.4、CN201010183352.7和中国医药工业杂志，2009，40(7):549-551等的报道，主要有两条合成路线，如图1和图2所示。路线一是以D-核糖为起始原料，经一系列反应得到关键中间体6，6再与5-氟胞嘧啶经Silyl反应形成糖苷键，得到关键中间体7，接着再经N⁴-位烷氧羰酰化和脱2', 3'位乙酰基制得目标化合物卡培他滨，该工艺合成路线较长，总收率较低，且中间产物大多为油状物，不易提纯，不适合工业放大。

路线二也是以D-核糖为起始原料，该工艺合成路线长，总收率低，且要用到价格较贵的钯碳和重金属化合物四氯化锡，不经济不环保。

2)        以1,2 ,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料

根据文献Bioorg Med Chem, 2000, 8(7): 1697-1706等的报道，合成路线如图3所示。该合成工艺实际上是合成路线一的一部分，它以1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖为起始原料，由于合成路线短，总收率较高（文献总实验收率57%左右），与合成路线一相比，生产成本并不算高。但是由于该工艺中以重金属化合物四氯化锡为催化剂，往往容易产生最终产物重金属超标的问题。

3)        以5′-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料

根据文献US5476932、Drugs of the Future 1996, 21(4): 358~360等的报道，主要有如下两条合成路线如图4和图5所示。这两条合成工艺虽然路线较短，但是所用原料5′-脱氧-5-氟-胞苷价格昂贵，不适于工业化大生产，特别是路线五还要过多的消耗较贵试剂氯甲酸正戊酯，导致成本进一步增加。

4)        以氟铁龙为起始原料

根据文献CN200910058024.1、CN200780052717.9和CN200710173863.9等的报道，合成路线如图6所示，该工艺合成路线较长，部分中间体需要柱层析纯化，分离纯化困难，且合成所用原料氟铁龙价格较贵，不利于工业化生产。

5)        以肌苷为原料

根据文献CN200910144408.5、CN200910060382.6和CN200710019873.7等的报道，合成路线如图7所示，首先肌苷与三苯基磷碘化物反应得5-碘代-5-脱氧肌苷2，然后2经催化加氢制得5-脱氧肌苷3，接着3与乙酸酐反应制得2,3-二-O-乙酰基-5-脱氧肌苷4，4在乙酸酐和乙酸混合溶剂中，在强酸性阳离子树脂作用下断键脱糖苷得到5，5再按上述路线三所示的方法合成得到卡培他滨。本方法原料易得，价格便宜，但路线较长，操作略显复杂。

综上所述，卡培他滨具有良好的药用前景，但是开发一条既经济、又安全的制备高纯度卡培他滨的方法仍是本领域技术人员亟待解决的技术问题之一。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有合成工艺中的不足，提供一种新的合成卡培他滨的工艺，该工艺成本低，合成路线短，操作简化，无需采用色谱柱纯化，收率高，合成周期短，中间体质量可控，反应所用溶剂量少，对环境污染少，非常适于工业化大生产。