[发明专利]喜树碱E环类似物及其作为药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种喜树碱E环类似物及其作为药物的用途。

背景技术

喜树碱(Camptothecin)是1966年美国化学家Wall等(J.Am.Chem.Soc.1966，88，3888)从中国珙桐科植物喜树(Camtotheca acuminata)中提取出的一种生物碱，喜树碱是由中氮茚并[1，2-b]喹啉碎片与六元-羟基内酯稠合组成的五环刚性结构，带有-羟基的20位碳是非对称的，它赋予分子旋光特性。其结构如下所示：

喜树碱是发现最早、研究最多、使用最广的的专一性拓扑异构酶I抑制剂(Topo I)，也是最经典的Topo I特异性抑制剂，对多种人肿瘤细胞株均表现出良好的抗肿瘤活性。经过多年的构效关系研究，开发了一大批具有应用价值的喜树碱衍生物，其中伊立替康(Irinotecan，CPT-11)和拓扑替康(Topotecan，TPT)先后由FDA批准上市，贝诺替康于2004年被韩国批准上市。

大量研究表明喜树碱类化合物具有高效、广谱、选择性好等众多优点，然而喜树碱仍然有体内代谢不稳定、水溶性低、毒性作用、种属差异等缺点。起初研究者将喜树碱E环开环制备成羧酸盐形式使其提高水溶性，然而，这种改变使喜树碱的活性显著降低，并且导致了其严重的毒副作用(Cancer Chemother.Rpt.1972，56，95)。

为提高喜树碱类化合物在体内的稳定性从而增强活性，研究者将20-位羟基酯化成前药，这样就可以有效的阻止20位羟基与相邻的羰基分子内氢键的形成从而抑制内酯环水解。1985年，随着喜树碱作用机制的发现，它能特异性的作用于DNA拓扑异构酶I，从而引发了研究者对喜树碱深入研究的第二次热潮。1997年，Olivier Lavergne等人在WO97/00876提出了一类全新的具有β-羟基七元内酯环的喜树碱类似物，又称高喜树碱(homocamptothecin，hCPT)。它不但增强了抗肿瘤活性，并具有种属差异小、毒副作用低、对耐药性抗肿瘤细胞活性高等优点，引起了研究者的关注，目前代表性的有BN80915(diflomotecan)(Expert Opin.Investig.Drugs.2009，18，69)、BN80927(Cancer Res.2004，64，4942)等，分别进入II期、I期临床阶段。2003年，又有研究者合成出了α-羟基的五元环酮，也同样具有优异的抗肿瘤活性和Topo I抑制活性，并且也有代表性化合物进入临床研究(Bioorg Med Chem Lett.2003，13，2731)。

这些E环的喜树碱类似物相比于喜树碱来说，体内代谢稳定性确实大大提高，但是部分化合物在临床研究阶段出现了不同程度的毒副作用，以致影响了该类药物的进一步开发。因此基于此种原因，我们课题组对喜树碱的关键E环进行了进一步的结构修饰改造，以期发现活性更优、代谢稳定性好、毒副作用更小的喜树碱类抗肿瘤候选药物。我们研究的该类新结构化合物在国内外还没有任何报道，属于发明的新结构化合物。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种喜树碱E环类似物及其作为药物的用途，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。

本发明结合喜树碱的由于E环代谢稳定性差而引起的体内毒副作用，对其E环进行合理的结构改造。根据喜树碱之前的构效关系研究结果，我们保留了对其活性起关键作用的20位羟基，而将先前的六元内酯环，改造成取代缩醛的新型E环喜树碱类似物。

本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：

作为本发明的第一方面，喜树碱E环类似物，包括其外消旋体、非对映异构体形式以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式I：

其中：

R：表示氢、低级烷基、(CH₂)_mR₅、(CH₂)_mNR₆R₇、(CH₂)_mOR₈、(CH₂)_mC(O)R₉、(CH₂)_mOC(O)R₉、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基。