[发明专利]单硝酸异山梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释‑缓释微丸胶囊

说明书

技术领域

本发明涉及一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，具体来说，涉及一种丸芯含有羧甲基淀粉钠的单硝酸异山梨酯膜控型缓释微丸，及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，属于药物制剂领域。

背景技术

单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药，能使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解，用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗。临床对这类药的基本要求是能长效控制症状。

单硝酸异山梨酯在水中溶解，Schwarz公司上市了一日给药1次的单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊(商品名：异乐定)，微丸的内层含70％剂量，外层含30％剂量，内、外层用缓释衣膜分开。速释部分能迅速起效，迅速缓解症状；缓释部分缓慢释药，维持疗效。目前缓释衣膜主要使用有机溶剂系统包衣，环境污染很大，并且易燃易爆，安全性较低。

由于有机溶剂包衣液存在污染和安全性问题，为了克服有机溶剂包衣液的缺陷，水分散体包衣技术得到广泛使用，常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、聚醋酸乙烯酯水分散体等，例如聚醋酸乙烯酯水分散体Kollicoat SR 30D、丙烯酸树脂类水分散体Eurdragit RL 30D、Eurdragit RS 30D、Eurdragit NE30D以及乙基纤维素水分散体Aquacoat和Surelease，然而我们发现：采用水分散体包衣制备的单硝酸异山梨酯膜控型缓释微丸胶囊，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期后半期，释放性能明显下降。分析原因，是因为包衣膜在放置的过程中由于水分散体微粒继续互相结合导致逐渐紧致，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。

发明内容

为了解决水分散体包衣制备的单硝酸异山梨酯膜控型缓释微丸的膜老化带来的释放下降的问题，本发明提供了一种能够在有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型单硝酸异山梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，特点在于缓释微丸的丸芯中含有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠，通过吸水膨胀使得缓释衣膜发生形变，从而抵消了膜的老化。本发明的膜控型单硝酸异山梨酯缓释微丸，可以用于与普通单硝酸异山梨酯速释微丸混合后装入胶囊，从而制备得到单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，即胶囊中包括速释和缓释两种微丸，其中膜控型缓释微丸占70％剂量，速释微丸占30％剂量。

目前膜控型缓控释微丸常用的水分散体型包衣材料，例如Eurdragit RS 30D，包衣材料中的高分子成膜材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑剂、抗粘剂等混合后制得水分散体包衣液，经喷枪喷在微丸表面，这一操作被称为包衣；包衣刚开始时，微丸表面的这些水分散体以大量的不连续的颗粒形态存在，随着包衣液喷入增加，这些颗粒相互接触、变形、凝聚，最后相互部分融合，形成一个不连续的膜；然后进行热处理，水挥发后，聚合物颗粒则彼此相连、完全融合形成包衣膜。热处理对水分散体包衣的膜控缓释微丸的释放性能影响非常大：热处理不够的话，例如时间过短或者温度过低，包衣层中聚合物颗粒之间还含有微量的水，其在后续的贮存期内会继续挥发出来，颗粒之间继续结合，膜变得更加紧致，通透性下降导致释放变慢；为了避免这种情况，通常采用增大热处理强度的方法来克服，例如增加热处理时间或者提高热处理温度，但是这种处理很容易导致热处理过头，造成膜过于干燥和紧致，即使初期释放合格，然而其在后续的贮存期内，原来紧致的膜会由于从环境中吸水以及成膜高分子材料的蠕变而变松驰，通透性上升，导致释放变快。实践表明，对于膜控型单硝酸异山梨酯缓释微丸而言，由于药物释放完全靠扩散，因而对膜老化导致的通透性下降非常敏感，通过热处理工艺做到恰到好处来保证在有效期内始终保持稳定的释放性能是很困难的，往往后期释放明显变慢。