[发明专利]阿昔莫司膜控缓释微丸胶囊

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿昔莫司膜控缓释微丸胶囊，具体来说，涉及一种丸芯含有低取代羟丙纤维素的阿昔莫司膜控缓释微丸胶囊，属于药物制剂领域。

背景技术

阿昔莫司是烟酸衍生物，能抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，从而降低甘油三酯(TG)在肝中的合成，并通过抑制极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的合成，使血液中甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)的浓度下降，用于治疗高甘油三酯血症(IV型)、高胆固醇血症(IIa型)、高甘油三酯合并高胆固醇血症(IIb型)。临床对这类药的基本要求是能长效控制症状。

阿昔莫司在水中略溶，最早上市的是普通制剂，每天需服用2-3次，血药浓度波动大，峰浓度过高，不良反应严重。阿昔莫司的半衰期短(1.5小时)，适宜开发成缓释剂。

缓释微丸是将药物制成多单元的缓释释药系统，一般装入胶囊后口服，胶囊溶解后，缓释微丸能广泛、均匀地分布在胃肠道内。药物在胃肠表面的分布面积增大，在保证药物均匀释放的同时还能有效减少药物对胃肠道的刺激。微丸剂粒径较小，在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，即使在幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此微粒在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。更为重要的是，微丸系统的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别微丸在制备上的失误或缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性和一致性方面优于由一个单元组成的缓、控释片剂。

阿昔莫司适于制成缓释微丸制剂，有效血药浓度持续时间长、血药浓度波动小、副作用小、个体差异小、患者依从性好。

缓释微丸最常用的实现方法是采用膜控型，即在丸芯的外面用溶液包衣法包上一层缓释衣膜，缓释衣膜含有成膜材料、增塑剂、抗粘剂等。早年多采用有机溶剂来配制缓释衣膜的包衣液，由于有机溶剂包衣液存在污染和安全性问题，为了克服有机溶剂包衣液的缺陷，水分散体包衣技术得到广泛使用，常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、聚醋酸乙烯酯水分散体等，例如聚醋酸乙烯酯水分散体Kollicoat SR 30D、丙烯酸树脂类水分散体Eurdragit RL 30D、Eurdragit RS 30D、Eurdragit NE30D以及乙基纤维素水分散体Aquacoat和Surelease，然而我们发现：采用水分散体包衣制备的阿昔莫司膜控型缓释微丸胶囊，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期后半期，释放性能明显下降。分析原因，是因为包衣膜在放置的过程中由于水分散体微粒继续互相结合导致逐渐紧致，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。

发明内容

为了解决水分散体包衣制备的阿昔莫司膜控型缓释微丸的膜老化带来的释放下降的问题，本发明提供了一种能够在有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型阿昔莫司缓释微丸胶囊，特点在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨胀性的低取代羟丙基纤维素，通过吸水膨胀使得缓释包衣膜发生形变，从而抵消了膜的老化。

目前膜控型缓控释微丸常用的水分散体型包衣材料，例如Eurdragit NE 30D，其中的高分子材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑剂、抗粘剂等混合后制得水分散体包衣液，经喷枪喷在微丸表面，这一操作被称为包衣；包衣刚开始时，微丸表面的这些水分散体以大量的不连续的颗粒形态存在，随着包衣液喷入增加，这些颗粒相互接触、变形、凝聚，最后相互部分融合，形成一个不连续的膜；然后进行热处理，水挥发后，聚合物颗粒则彼此相连、完全融合形成包衣膜。热处理对水分散体包衣的膜控缓释微丸的释放性能影响非常大：热处理不够的话，例如时间过短或者温度过低，包衣层中聚合物颗粒之间还含有微量的水，其在后续的贮存期内会继续挥发出来，颗粒之间继续结合，膜变得更加紧致，通透性下降导致释放变慢；为了避免这种情况，通常采用增大热处理强度的方法来克服，例如增加热处理时间或者提高热处理温度，但是这种处理很容易导致热处理过头，造成膜过于干燥和紧致，即使初期释放合格，然而其在后续的贮存期内，原来紧致的膜会由于从环境中吸水以及成膜高分子材料的蠕变而变松驰，通透性上升，导致释放变快。实践表明，对于膜控型阿昔莫司缓释微丸而言，由于药物释放完全靠扩散，因而对膜老化导致的通透性下降非常敏感，通过热处理工艺做到恰到好处来保证在有效期内始终保持稳定的释放性能是很困难的，大多数情况下热处理的温度和时间是不够的，往往后期释放明显变慢。