[发明专利]天然产物Bostrycin 衍生物Ⅲ、其制备方法和用途

说明书

技术领域

   本发明涉及药物化学、药物先导化合物的发现领域，具体涉及一类新的经修饰的天然产物bostrycin 衍生物、其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

   Bostrycin 是一种红色的色素，最先从Bostryconema alpespre cesati （Tetrahedron Lett. 58:6087, 1968; Tetrahedron Lett. 58: 6091, 1968;  Tetrahedron. 26: 1339, 1968）中分离得到，能抑制革兰氏阳性细菌。随后又报道从Nigrospora oryzae（Sankyo Kenkyusho Nenpo. 21: 165, 1969）、Fungus Arthrinium phaeospermum（Experientia. 31: 783, 1975）、Alternaria eichhorniae（Appl Environ Microbiol. 43: 846, 1982）中分离得到，并发现其具有除草活性。2000年，姜广策、林永成、周世宁（中山大学学报（自然科学版），39: 68, 2000）从中国南海红树内生真菌 #1403次级代谢产物中分离得到Bos trycin，体外细胞毒试验结果显示: Bostrycin均能够有效抑制多种肿瘤细胞株的生长（CN1347865A；CN1850765A；CN1762961A；CN101544556A）。

长期以来，恶性肿瘤一直严重威胁着人类健康与生命。肿瘤疾病的发病率和致死率逐年上升，然而治疗肿瘤疾病的特效药尤其是目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，从而限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的具有高效低毒的抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。

然而海洋占地球表面积70%，海洋在蕴藏丰富的矿物和能源的同时，也蕴含着丰富的生物资源。 海洋微生物无论从数量上或是多样性方面都相当丰富。由于海洋微生物的生存环境特殊，能代谢结构新颖的化合物，并且具有良好的药理活性，目前已发现大量抗肿瘤、治疗心血管疾病、抗菌、抗病毒等活性的化合物。根据John教授在2010年《Natural Product Reports》的报道，2008年发现海洋天然产物新化合物首次超过1000种，海洋微生物是主要来源之一(约占23%)。此外，海洋微生物易于采集和培养，人工发酵产生的代谢产物容易提纯，成本低，符合可持续发展的资源开发利用原则，所以从中筛选到的活性化合物更利于工业化生产。

充分利用海洋资源，以其有效成分为先导化合物进行结构改造和结构优化，设计合成具有更强生物活性的化合物，是寻找新型抗肿瘤药物的一条有效途径，本发明以中国南海海洋红树林内生真菌 #1403次级代谢产物Bos trycin为先导化合物，对其进行结构改造，目的是寻找高效低毒的天然抗肿瘤候选药物。

发明内容

发明人由中国南海海洋真菌#1403次级代谢产物中提取分离得到化合物Bostrycin具有下列Ⅳ 的结构。

  （Ⅳ）

    本发明所用的真菌1403已保藏于中国典型培养物保藏中心（CCTCC，中国 武汉大学校内），

保藏号为CCTCC  NO：M201018，保藏日为2001年4月23日。

本发明的目的是提供一种新型的天然产物 Bostrycin 衍生物。

本发明的另一目的是提供上述新型的天然产物 Bostrycin 衍生物的制备方法。

本发明的再一目的是提供新型的天然产物 Bostrycin 衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

  本发明新型的天然产物 Bostrycin 衍生物具有下述通式（Ⅰ）的结构：

R¹²= H、OH；

R¹³= H、C1-C5的直链烷基、取代或未取代苯基；

R¹⁴= H、C1-C5的直链烷基、取代或未取代苯基。

  本发明所述的天然产物 Bostrycin 衍生物通过下述方法制备：采用Bostrycin为原料，在碱的催化下与二硫醇类化合物反应得到化合物25-27。

  本发明上述化合物经初步药理学研究，通过体外抗肿瘤实验，其中大部分化合物显示了良好的活性，具有良好的抗肿瘤活性，可研制开发为新型的天然抗肿瘤药物。