[发明专利]一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备新方法，属于化学制备技术领域。

背景技术

4-羟基-2-甲氧基苯甲醛为医药中间体，还可用于固相蛋白质合成方面，用于酸敏型树脂链接。

4-羟基-2-甲氧基苯甲醛（4-Hydroxy-2-methoxybenzaldehyde），

CAS号：               18278-34-7

分子式：               C₈H₈O₃

分子量：               152.15

结构式：                                                             

为白色晶体， 熔点158-159℃,可溶于乙醚及乙酸乙酯等有机溶剂。

本发明为该化合物的一条合成路线，未见文献记载。

 

发明内容

本发明提供一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，该制备方法反应条件温和，产物质量好、收率高，易于实现。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：

（1）以间羟基苯甲醚（又名：3-羟基苯甲醚、3-甲氧基苯酚、间甲氧基苯酚）为主原料，将间羟基苯甲醚溶入无水乙酸中，加入离子液体催化剂进行酯化反应，酯化反应完成后减压蒸馏分离得3-乙酰氧基苯甲醚；其中，各物料投料重量比为：间羟基苯甲醚：无水乙酸：离子液体催化剂=1：0.90~1.21：0.08~0.1；

（2）将上述所得3-乙酰氧基苯甲醚与N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、三氯氧磷经维尔斯迈尔反应（Vilsmeier reaction）引入醛基生成反应液；其中，各物料投料重量比为：3-乙酰氧基苯甲醚：N，N-二甲基甲酰胺：三氯氧磷=1：1.02~1.16：1.10~1.20，将所得反应液缓慢滴入三倍量的水中，滴加完毕后再进行充分搅拌，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；继续升温、搅拌脱除乙酰基生成目标产物、静置分层得有机层，水洗有机层、蒸馏脱除有机层水分得4-羟基-2-甲氧基苯甲醛（纯度99.6%），摩尔收率90%以上。

所述步骤（1）中，酯化反应时的温度为50~80℃。

所述步骤（2）中，维尔斯迈尔反应时的温度为-8~-2℃，反应时间为1小时。

所述步骤（2）中，将所得反应液缓慢滴入三倍量的水中时，控制水温不超过20℃，且滴加完毕后再进行充分搅拌30分钟，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛。

所述步骤（2）中，所生成的2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛继续升温至50~55℃，并进行充分搅拌1小时脱除乙酰基生成目标产物。

所述离子液体催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐中的任意一种。

本发明在第一步采用了无毒无害的离子液体为酯化催化剂，反应过程基本无三废产生，反应中唯一产生副产物为水，离子液体、未反应乙酸可套用，以间羟基苯甲醚计产物3-乙酰氧基苯甲醚收率97%，纯度99.7%。传统的酯化反应采用无机强酸做酯化催化剂对设备产生强腐蚀并且废酸处理难，而用固体超强酸等做催化剂产品收率又低（一般在80%以下）。

第二步反应利用乙酰氧基的空间位阻效应，经维尔斯迈尔反应（Vilsmeier reaction）很好地在甲氧基的邻位引入醛基，经多次实验结果表明，未检测到其他位置的副产物产生；同时巧妙地利用在维尔斯迈尔反应结束后的水解过程产生的强酸性条件，控制好温度条件脱除乙酰基，得目标物纯度达到99.6%。

 本发明整个工艺过程反应条件温和，产物质量好、收率高，易于实现，是一条工业化生产4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的好方法。

上述间羟基苯甲醚选用北京恒业中远化工有限公司生产的间羟基苯甲醚 99%min；1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐选用中科院兰州化学所的1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐98%min；1-丁基-3-甲基咪唑溴盐选用中科院兰州化学所的1-丁基-3-甲基咪唑溴盐 98%min。

具体实施方式

本发明一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法包括如下步骤：

第一步：羟基保护