[发明专利]用作抗癫痫药的5-取代苯氧基-1,2,4-三唑［4,3-a］吡啶类化合物及其可药用盐

说明书

(一)技术领域

本发明涉及5-取代苯氧基-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶类化合物及其可药用酸的加成盐、其制备方法以及在制备抗癫痫药中的用途以及含有它们的药物组合物。 

(二)背景技术

癫痫是用于描述一组慢性惊厥病症的集合术语，这些症状的共同特征是发生暂时性癫痫发作并伴随有意识丧失或障碍。临床应用中已有多种抗癫痫药可供使用，如苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪等，尽管这些药物都能够在不同程度上用于治疗或缓解各种癫痫病人的痛苦，但其存在副作用和难受性，从而限制了它们的长期使用。为了消除或降低毒副作用和改善治疗效果，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。 

发明内容

为了解决如上问题的不足，本发明提供一种具有毒副作用相对小，并显示出具有价值的作为抗惊厥剂的药理性质的新的5-取代苯氧基-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶类化合物及其可药用酸的加成盐，其制备方法以及在制备抗癫痫药中的用途及含有它们的药物组合物。 

本发明是以如下方式实现的：本发明提供由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐： 

其中，R选自： 

(1)2-溴(2)3-溴(3)4-溴(5)2，3-溴(5)2，4-溴(6)2，5-溴(7)2，6-溴。 

在可药用酸中，可非限制地提及的酸包括：盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸。 

本发明的由通式I表示的如下化合物优选为：5-取代苯氧基-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶制备本发明的由通式I所示的化合物的方法，该方法是以通式II为起始物质： 

化合物II与取代酚反应，得到产物经重结晶得由通式I表示的化合物。 

本发明还包括药物组合物，其包括由通式I表示的任何一种化合物、及其与可药用酸的加成盐中的任一化合物，以及至少一种可药用赋型剂。 

所述的可药用的赋型剂为惰性无毒赋型剂。在本发明的药物组合物中，可特别提及适合 口服、非肠道(静脉或皮鞋)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液等。 

本发明的如上所述的药物组合物用于治疗癫痫病。 

本发明化合物具有抗惊厥特性，从而使得它们可用作抗癫痫化合物。本发明所合成的新化合物(如化合物3)的药理实验结果(见表1)，其抗惊厥活性(抗癫痫作用)不仅稍好于对照药苯巴比妥，而且神经毒性较低，安全性比对照药好。化合物3在15.8mg/kg剂量下显示抗惊厥作用，在109.5mg/kg剂量下显示神经毒性，保护指数P即神经毒性与有效剂量的比(TD₅₀/ED₅₀)为6.9。对照药苯巴比妥在69mg/kg剂量下产生毒性反应，化合物3较苯巴比妥神经毒性低。现临床应用的抗癫痫药的抗癫痫药的最大不良反应为对神经系统的毒性反应。所以，现开发新的抗癫痫药时，毒副作用是重要评价指标。本发明的化合物的最大的优点是毒副作用相对较低。小鼠急性毒副作用实验结果，本发明的化合物的毒副作用较临床的苯巴比妥对照药低。 

表1化合物3抗癫痫药理活性数据： 

表1Phase II quantitative anticonvulsant data in mice(Test drug administered i.p.) 

^aED₅₀-median effective dose required to assure anticonvulsant protection in 50％animals，the number of mice is ten. 

^bTD₅₀-median toxic dose eliciting minimal neurological toxicity in 50％animals. 

^cPI protective index(TD₅₀/ED₅₀). 

^d95％confidence limits given in parentheses. 

(三)附图说明

图1为化合物的结构式。 

(四)具体实施方式