[发明专利]2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃手性化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及手性化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃的单一对映体(R)-XM002S和(S)-XM002S及其制备方法与应用。

背景技术

根据现有技术，如果一个分子中含有手性中心或不对称中心，则该分子为手性分子。如果一个分子中只含有一个手性中心，则该分子存在旋光方向相反的一对对映体分子(左旋体和右旋体)。等量的左旋体和右旋体组成的物质称为外消旋体。常用药物中大约60％具有1个或1个以上手性中心，美国药典所列出的2050个药物中约50％属于手性药物。手性药物的不同对映体与生物大分子的作用往往具有不同的立体选择性，进而在药效学、药动学和毒理学表现出很大的差异。例如(S)-普萘洛尔是一种β-受体阻断剂，用于治疗心脏病，而(R)-普萘洛尔具有抑制性欲作用，是一种男性避孕药；(S)-布洛芬是高效的非甾体解热镇痛药，而(R)-布洛芬基本没有药理活性；(R)-沙利度胺(又名“反应停”)具有缓解妊娠反应作用，而(S)-沙利度胺是一种强力致畸剂。因此，获得光学纯的手性化合物对于化学、生物学或药学都是非常重要的。美国食品与药物管理局(FDA)规定：制药业在将一个外消旋的新药推向市场前，必须确保它的两个对映异构体的活性与毒性都分别经过测试。使用高光学纯的单体为特效药已成为药学发展的要求与趋势。

中国专利文件CN101849934A(CN201010181572.6)公开了化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的应用。化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)是一个外消旋体化合物，其单一对映体(R)-XM002S或(S)-XM002S作为新的化合物实体的合成与相关生物活性未见报道。

发明内容

本发明旨在提供一种2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃手性化合物的单一对映体(R)-XM002S、(S)-XM002S及制备方法；

本发明还提供(R)-XM002S、(S)-XM002S在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明采用的技术方案如下：

术语解释：

XM002S：2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃，

(R)-XM002S：(2R)-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃，是XM002S的左旋体。

(S)-XM002S：(2S)-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃，是XM002S的右旋体。

[α]²⁰_D：在温度20℃、钠光下，含有1g溶质的1mL溶液在长1dm的盛液管中测出的旋光度。

DCC：N，N′-二环己基碳二酰亚胺。

DMAP：4-二甲氨基吡啶。

1、2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)手性化合物的单一对映体(R)-XM002S或(S)-XM002S

本发明的手性化合物2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(XM002S)分子式为：C₁₇H₁₄FNO₄，分子量为315.3，其左旋体(R)-XM002S的[α]²⁰_D＝-158°(氯仿)，结构如式Ⅰ所示；其右旋体(S)-XM002S的[α]²⁰_D＝+152°(氯仿)，结构如式Ⅱ所示；

2、(R)-XM002S或(S)-XM002S的制备方法

本发明化合物(R)-XM002S、(S)-XM002S是经化学拆分制备而得，拆分试剂为(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸。

以外消旋体[2-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羟基-2H-苯并吡喃](化合物1)为初始原料，与手性羧酸缩合得到一对非对映异构体2a、2b，然后分别脱去羧酸得到一对对映异构体3a、3b，最后经过羟基乙基化制备出(R)-XM002S、(S)-XM002S。

2a：(2R)-(4-氟苯基)-3-硝基-8-[(S)-α-甲氧基苯乙酰氧基]-2H-苯并吡喃；

2b：(2S)-(4-氟苯基)-3-硝基-8-[(S)-α-甲氧基苯乙酰氧基]-2H-苯并吡喃；

3a：(2R)-(4-氟苯基)-3-硝基-8-羟基-2H-苯并吡喃；