[发明专利]塞来昔布及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及塞来昔布生产领域，特别地，涉及一种塞来昔布制备方法。此外，本发明还涉及一种按上述方法制备的塞来昔布。

背景技术

塞来昔布是一种新型抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，可特异性作用于COX-2(II型环氧脂酶)，其化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺，由美国西尔药厂研制开发。该药避免了传统非甾体抗炎药因同时抑制COX-1(I型环氧脂酶)易产生严重胃肠道副作用的问题，上市后迅速在世界范围得到应用。

关于塞来昔布的合成，WO97/11704公开了其合成方法，以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的催化下进行Claison缩合，得到中间体1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮。然后该中间体与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中脱水环合而得到塞来昔布。该工艺流程如下所示。

其中关键工艺：脱水环合过程影响着最终得到的塞来昔布的区域异构体杂质4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺(2)的含量。产物中异构体的含量较高，远高于欧洲药典和美国药典中要求的该杂质含量＜0.1％。说明上述方法不能满足要求。

发明内容

本发明目的在于提供塞来昔布及其制备方法，以解决现有技术中所得塞来昔布未经提纯前杂质含量高，所需提纯步骤复杂的技术问题。

为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种塞来昔布制备方法，包括以下步骤：5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和4-卤苯磺酰胺混合后溶入第二有机溶剂中，再加入碱和催化剂发生偶联反应后得到塞来昔布；5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑按以下步骤制备：1)1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮和水合肼混合溶于第一有机溶剂，加热发生脱水成环反应得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品；2)粗品经提纯步骤后得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。

进一步地，水合肼与1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮按摩尔比为0.8～1.5∶1混合。

进一步地，5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品的提纯步骤为将5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品投入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液中，进行重结晶。

进一步地，5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和4-卤苯磺酰胺按摩尔比为1∶2～1混合。

进一步地，4-卤苯磺酰胺为4-碘苯磺酰胺和4-溴苯磺酰胺。

进一步地，偶联反应100～120℃下反应6～9h。

根据本发明的另一方面，还提供了一种上述方法制得的塞来昔布。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供的制备方法能有效地降低塞来昔布中区域异构体的含量，显著提高产品质量，塞来昔布的产量可高达81.3％，而且其中的区域异构体含量0.01％。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照实施例，对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

本发明提供的塞来昔布的合成方法能降低产物中的异构体杂质的比例，经常规提纯后产物中的异构体比例能降至更低，收率提高。

反应方程式如下所示：

该方法包括以下步骤：

首先将1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮和水合肼发生脱水成环反应得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品，该粗品经提纯步骤后得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。

此处所用1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮为由甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的催化下进行Claison缩合后得到。当然也可以是市售。