[发明专利]CD40抗体制剂和方法

说明书

发明背景

CD40是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的成员。其在抗原呈递细胞(B细胞、树突细胞、单核细胞)、造血前体、内皮细胞、平滑肌细胞、上皮细胞以及多数人肿瘤上表达。(Grewal & Flavell，Ann.Rev.Immunol.，1996，16：111-35；Toes & Schoenberger，Seminars in Immunology，1998，10(6)：443-8)。使用CD40激动剂的研究报道了对CD40受体的刺激引发了与抗肿瘤活性相关的级联效果。例如，已经表明对抗原呈递细胞上CD40受体的刺激可增强它们的成熟、抗原呈递功能、共刺激潜能及其免疫调节细胞因子的释放(Lee等，PNAS USA，1999，96(4)：1421-6；Cella等，J.Exp.Med.，1996，184(2)：747-52)。已经报道CD40激动剂促进了CD40+肿瘤的凋亡并提高它们被树突细胞加工的能力(von Leoprechting等，Cancer Res.，1999，59：1287-94；Sotomayo等，Nature Medicine，1999，5(7)：780-87；Eliopoulos等，Mol.Cell Biol.，2000，29(15)：5503-15；Ziebold等，Arch.Immunol.Therapiae Experimentalis，2000，48(4)：225-33；Hoffmann等，J.Immunol.，2001，24(2)：162-71)。已经在动物模型中说明了这些免疫刺激和直接抗肿瘤效果的重要性，其中已经表明CD40激动剂抗体能防止肿瘤生长并逆转肿瘤耐受性(Diehl等，Nature Med.，1999，5(7)：774-9；Francisco等，Cancer Res.，2000，60(12)：32225-31)。以下专利公开中涉及CD40抗体：U.S.5,786,456；U.S.5,674,492；WO 02/088186；US2003059427；US20020142358；WO 01/56603；U.S.5,801,227；EP806963；WO88/06891和WO94/04570。然而，对于CD40抗体还没有描述高度有效的给药方法和制剂。适用于这样治疗中的稳定制剂也是有用的。

发明概述

本发明涉及治疗需要这样治疗的患者的癌症的方法，包括将CD40激动剂抗体或其片段给药于所述患者，其中根据至少两个循环的间歇给药方案来给药所述抗体，每个循环包括(a)给药阶段，该过程中将治疗有效量的所述CD40激动剂抗体给药于所述患者，和此后(b)静息阶段。一实施方案中，给药产生了0.01μg/ml至10μg/ml的抗体血浆浓度，维持至少三小时，而静息阶段为至少1周。另一实施方案中，给药阶段为至少一天、1-5天或1-3天。另一实施方案中，静息阶段为1-8、1-6周，2-5周，或3-4周。

特定实施方案中，CD40激动剂抗体的治疗有效量产生所述抗体约0.03μg/ml至10μg/ml，约0.03μg/ml至1μg/ml，约0.03μg/ml至0.3μg/ml，或约0.1μg/ml至0.3μg/ml的血浆浓度，持续3至120小时。一些实施方案中，所指明的血浆浓度维持至少一天，24至30小时，24至36小时，24至48小时，24至72小时，24至96小时，或24至120小时。一些实施方案中，血浆浓度维持3至96或12至72小时。

特定实施方案中，在给药阶段过程中给药的CD40激动剂抗体的治疗有效量为约0.03至3.0mg/kg/天，0.1至3.0mg/kg/天，0.1至1.0mg/kg/天，或约0.1至0.3mg/kg/天。一实施方案中，给药所述剂量持续1-5天或1-3天，连续或隔天。

如上结合肿瘤治疗所述的，CD40激动剂抗体的间歇给药方案，在提高患者的免疫应答中也是有用的，因此，本发明还提供了这样的用途。特定实施方案中，患者免疫应答的提高使得患者全血中B细胞上CD23或MHC-II表达的提高，例如，可以在给药阶段结束时进行测量。