[发明专利]一种18F-RGD多肽及其作为PET显像剂的应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种¹⁸F-RGD多肽、其合成方法及其作为PET显像剂的应用，可用于对新生血管及肿瘤的PET显像。

(二)背景技术

整合素蛋白家族中的α_vβ3在多种肿瘤发生、进展及转移中扮演重要角色，对整合素的表达情况进行可视化及定量对肿瘤诊断及分期、确定治疗方案和监测疗效具有重要意义。

氨基酸序列RGD存在于多种胞外基质蛋白中，可以特异性与整合素结合，因此同位素标记的RGD可用于对整合素的显象。PET是进行活体无损检测的重要工具，很多研究者将RGD短肽进行¹⁸F标记，用于整合素的PET显像。

大多数¹⁸F标记多肽的方法需要多步反应和多个HPLC纯化步骤，对RGD的标记可以利用¹⁸F-SFB和¹⁸F-FBA和¹⁸F-FBEM等方法，但这些方法都存在时间长、步骤多的缺点，很难实现全自动化，因此难以在临床推广和应用。

基于氟-硅化学，氟-硼化学，以及F-Al配位化学，出现了一些关于多肽的一步¹⁸F标记法。我们最近报道了一种基于F-Al配位化学的显像剂¹⁸F-AIF-NOTA-RGD₂[Liu S，Liu H，Jiang H，Xu Y，Zhang H，Cheng Z.One-step radiosynthesis of ¹⁸F-AlF-NOTA-RGD₂ for tumor angiogenesis PET imaging.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2011，38(9)：1732-41]，该显像剂的合成时间短，但显像效果一般，其肿瘤/肌肉信号比不高(小于10)。目前另外一种¹⁸F标记的RGD显像剂¹⁸F-FP-RGD₂，其肿瘤/肌肉信号比也小于10，有待改进。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种¹⁸F-RGD多肽，可作为PET显像剂，用于整合素受体显像，具有高质量的显像结果(肿瘤/肌肉信号大于15)。

本发明采用的技术方案为：

一种¹⁸F-RGD多肽，其结构如式(I)所示：

式(I)中，n≥1，优选n的取值在1～12，更优选n的取值为2～5。

本发明式(I)所示的¹⁸F-RGD多肽的合成方法包括如下步骤：

a)式(1)所示的1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三乙酸(NOTA)先经式(2)所示的1-二甲氨基丙基-乙基碳化二亚胺(EDC)和式(3)所示的N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐(SNHS)活化，再与式(II)所示的PEG_n-RGD₂偶联，经过HPLC纯化得到式(5)所示的NOTA-PEG_n-RGD₂；

b)¹⁸F离子用QMA柱吸附，先用去离子水清洗，再用0.4M KHCO₃溶液洗脱，用冰醋酸调节洗脱液的pH到4；

c)在步骤b)处理过的洗脱液中依次加入AlCl₃和NOTA-PEG_n-RGD₂，于100℃反应25分钟；

d)步骤c)所得反应液用去离子水稀释后，经半制备HPLC纯化，收集相应组分并旋干，即得到式(I)所示的产物¹⁸F-RGD多肽(¹⁸F-AlF-NOTA-PEG_n-RGD₂)。

式(II)中，n的定义同式(I)；

合成路线如下：

本发明中，上述步骤a)至步骤d)的实施可以参照现有技术报道的方法。

本发明所述的¹⁸F-RGD多肽可作为PET显像剂，用于整合素受体的显像研究，显像方法包括如下步骤：

1)按照剂量(1～10mCi/kg体重)注射给药；

2)在注射药物后不同时间点在PET或小动物PET仪器进行显像；

3)图像处理及分析。