[发明专利]非诺贝特化合物及其阿托伐他汀钙非诺贝特药用组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种非诺贝特化合物及其阿托伐他汀钙 非诺贝特药用组合物。

背景技术

脂质代谢紊乱是发生冠心病的重要的危险因素，预防冠心病的重点之一在于调 节血脂异常。他汀类降血脂药自从上世纪90年代应用于临床中后，取得较好的降脂 疗效。阿托伐他汀虽然降低密度脂蛋白(LDL)疗效较强，但调节高密度脂蛋白(HDL) 与甘油三酯(TG)的作用不佳。单纯使用阿托伐他汀调节血脂难以达到满意的疗效， 尤其是对于混合型高脂血症患者。因此，需要联合使用不同作用机制的降血脂药， 成为现在用药的首选。木尼日汀·依明等研究证明阿托伐他汀联合非诺贝特与单独 使用阿托伐他汀或非诺贝特相比，具有更好的调节血脂的作用，且不良反应发 生率较低。

阿托伐他汀钙为新一代的调节血脂药，适用于原发性高胆固醇血症和混合 型高脂血症和高胆固醇血症并有动脉粥样硬化的危险病人，可降低升高的TC、 LDL-C、ApoB和TG水平。据报道美国食品药品管理局以批准降低胆固醇药物 阿托伐他汀钙用于降低患有2型糖尿慈宁病、不具有心脏病但具有其他危险因 素者得脑卒中和心脏病发作风险；同时还批准该药用于降低没有糖尿病但存在 其他多种危险因素者发生脑卒中的风险。该药的化学名：[R-(R^*R^*)]-2-(4- 氟苯基)-βδ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯 -1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，英文名： R-(R^*，R^*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta，delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid，calcium salt(2∶1)trihydrate， CAS号：134523-03-8，分子量：1209.42，分子式：[(C₃₃H₃₄FN₂O₅)2Ca.3H₂O]。

非诺贝特为氯贝汀酸衍生物类血脂调节药，通过抑制极低密度脂蛋白和甘 油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油 三酯；还使载脂蛋白A1和A11生成增加，从而增高高密度脂蛋白。该药的化 学名：2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯，英文名： 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid isopropyl ester，CAS号： 49562-28-9，分子量：360.84，分子式：C₂₀H₂₁ClO₄。

现有的非诺贝特的生物利用度普遍偏低，因此，含有非诺贝特的药物制剂疗效 难以进一步改善。欧洲专利EP-A-0330532专利公开了用于提高非诺贝特的生物利 用度得方法。改专利仅描述了提高即刻释放型非诺贝特药物组合物的生物利用度得 方法，该专利进一步描述了非诺贝特与表面活性剂共同微粒化的效果，同时导致了 一种新的制剂形式的产生，其中所说的有效成分与固体表面活性剂共微粒化提高了 非诺贝特的溶出度，由此增加了药物的生物利用度。

中国专利98801884.5描述了一种即刻释放型的非诺贝特组合物，其包括有至少 一层包含微粒化形式的具有小于20um大小的非诺贝特、亲水性聚合物和可有可无的 表面活性剂的覆盖层的惰性水溶性支持物。该专利制备的药物组合物一定程度上提 高了非诺贝特的生物利用度。

但是上述组合物的制备方法都过于复杂，质量难以控制，此外非诺贝特的稳定 性差，仍有待进一步改善。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种非诺贝特化合物，所提供的非诺贝特化合物具有 更好的稳定性，大大提高了用药安全。

本发明第二目的在于提供一种含有上述非诺贝特化合物的阿托伐他汀钙非诺贝 特药用组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：