[发明专利]一种甲磺酸萘莫司他组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种甲磺酸萘莫司他组合物，含有金属离子盐，赋形剂，pH调节剂以及其他药学上可接受的辅料。

背景技术

甲磺酸萘莫司他的化学名称为4-胍基苯甲酸-6-脒基-2-萘酯-二甲磺酸盐，分子式C₁₉H₁₇N₅O₂·2CH₄O₃S，分子量539.58，其结构式如下：

甲磺酸萘莫司他是合成的非肽类丝氨酸蛋白酶抑制剂及补体激活抑制剂，药理作用与抑肽酶很相似，对胰蛋白酶、激肽释放酶、凝血酶、血纤维蛋白溶酶、凝血因子Χa、凝血因子Ⅶa、补体系酶等丝氨酸蛋白酶具有强力的选择性拮抗和抑制作用，其抗凝作用比另一种蛋白酶抑制剂甲磺酸加贝酯强100～150倍，抗纤溶作用强200倍。体外对与α₂－巨球蛋白结合的胰蛋白酶，如同对游离胰蛋白酶一样，也具有抑制作用。因而，甲磺酸萘莫司他比其它酶抑制剂如加贝酯、亮肽素、抑肽酶及乌司他丁都更有价值。

目前临床将其用于改善急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性恶化、于术后急性胰腺炎、胰管造影后的急性胰腺炎与外伤性胰腺炎等急性病症，并且在很多专科中用来防止术后出血，及治疗弥散性血管内凝血（DIC）。

甲磺酸萘莫司他为白色结晶性粉末，水溶性好。但因为具有酯键结构，易在水溶液中发生降解反应生成杂质。尤其是在碱性介质、强酸性介质及热水中，稳定性较差。日本鸟居药业株式会社首先开发其冻干粉针剂，并于1986年在日本上市。CN200610161308.X公开了一种甲磺酸萘莫司他冻干粉针剂的制备方法，本发明的不同之处在于在制备甲磺酸萘莫司他冻干粉针剂的过程中加入了金属离子盐，提高了药物的质量，极大增强了该药物在水溶液中的稳定性。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于一种甲磺酸萘莫司他在水溶液中易发生降解反应生成杂质降低疗效的问题。

本发明提供一种甲磺酸萘莫司他组合物，含有金属离子盐，赋形剂，pH调节剂以及其他药学上可接受的辅料，所述金属离子盐的酸根离子为氯离子，选自氯化钾、氯化镁、氯化钙及氯化铝中的一种或几种。其中甲磺酸萘莫司他与金属离子盐中的金属离子的摩尔比为10：0.5~10:6，优选为10:2~10:6。

所述的赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、可溶性淀粉、环糊精、纤维素中的一种或几种，其中甲磺酸萘莫司他与赋形剂的质量比为1：2~1:20，其优选值为1：2~10。

所述的pH调节剂为枸橼酸、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲体系、枸橼酸-磷酸二氢钠缓冲体系中的一种，当该组合物为加入质量比1：15~70的水时，其pH范围为3~5。

其他药学上可接受的辅料可选自抗氧剂或金属络合剂等，所述抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或多种，所述络合剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙中一种或两种。

本发明所述的组合物制备方法，包括如下步骤：将金属离子盐，赋形剂，以及其他药学上可接受的辅料溶解于适量注射用水中，然后加入处方量甲磺酸萘莫司他进行溶解，pH调节剂调节pH值后加注射用水至足量，加活性炭，滤过，除菌过滤，灌装，冷冻干燥，即得。

本发明提供的甲磺酸萘莫司他组合物，其包含的金属离子盐可以增加甲磺酸萘莫司他在水溶液中的稳定性，减少不溶性微粒的产生。

甲磺酸萘莫司他具有类脂结构，仅在弱酸性条件下稳定，在强酸性或者偏碱性条件下极易发生降解反应。发明者通过实验观察发现，金属离子盐的存在能够增加甲磺酸萘莫司他在水溶液中的稳定性，并且，意外的发现，可以显著的减少不溶性微粒的产生。这些金属盐离子包括氯化钾、氯化镁、氯化钙及氯化铝等。金属离子盐是指由金属离子及酸根组成的离子化合物。

本发明提供的组合物，可以通过如下步骤制备得到：将金属离子盐，赋形剂，以及其他药学上可接受的辅料溶解于适量注射用水中，然后加入处方量甲磺酸萘莫司他进行溶解，pH调节剂调节pH值后加注射用水至足量，加活性炭，滤过，除菌过滤，灌装，冷冻干燥，即得。

更具体的讲，其具体制备步骤如下：

药液配制：称取处方量的辅料溶解于适量注射用水中，然后加入处方量主药进行溶解。加适量枸橼酸溶液调节pH值后加注射用水至足量。

除热源：在上述溶液中加入0.1%（质量体积比）注射用活性炭，搅拌吸附15分钟，0.45μm微孔滤膜过滤脱碳，收集滤液。