[发明专利]拮抗结核分枝杆菌表面脂糖的核酸适配子及其应用

说明书

技术领域

本发明属微生物免疫和临床治疗领域，具体涉及一种能用于治疗和诊断由人结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis，H37Rv)[ATCC 93009(4)]导致的结核病的单链DNA适配子，本发明还涉及该适配子的在诊断或治疗结核感染中的应用。

背景技术

目前，结核病仍然是威胁人类生命健康的主要传染病之一，也是导致人类死亡的主要因素之一。据WHO统计，目前全球约20亿人感染结核，2008年全球约1110万人患有活动性肺结核，且约有180万人死于结核病。随着结核耐药菌株的不断出现，结核病的治疗面临巨大的挑战，全球范围急需开发新型的结核病治疗药物。

结核病治疗方面，目前最常用的结核治疗药物利福平、异烟肼、链霉素、吡嗪酰胺以及乙胺丁醇，虽然是目前有效的结核治疗药物，但利福平、异烟肼及吡嗪酰胺对患者都具有肝脏毒性，二者联合应用肝脏毒性更大(Capelle P，Dhumeaux D，Mora M，Feldmann G，Berthelot P.Effect of rifampicin on liver function in man.Gut.1972，13(5)：366-371)；链霉素虽然可以通过抑制蛋白质合成来有效的杀灭结核分支杆菌，但是该药物可造成不可逆的第八对脑神经损害，包括共济失调、眩晕、耳鸣、耳聋等，同时与其他氨基糖苷类相似，可引起肾脏毒性反应(Fürst G，Maurer J，Schlegel J.Monitoring ototoxic side effects in streptomycin therapy of tuberculosis patients with transitory evoked otoacoustic emissions TEOAE.Pneumologie.1995，49(11)：590-595)；而乙胺丁醇主要与异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合应用于治疗的强化期，但其毒副作用与其剂量成正比，可引起严重的视神经炎(Lim SA.″Ethambutol-associated optic neuropathy″.Ann.Acad.Med.Singap.2006，35(4)：274-278)。同时，由于不规范用药等多种因素导致以上几种结核治疗药物耐药率越来越高。尽管不断有人进行新药物诸如moxifloxacin、R207910的开发研制，然而目前新的抗结核病药物发展趋势总体较慢，急需研制新型抗结核药物。

脂糖是结核分枝杆菌胞壁的主要成分，大约30％结核分枝杆菌基因参与了脂类的合成和代谢。甘露糖修饰的脂阿拉伯甘露聚糖(Mannosylated lipoarabinomannan，ManLAM)是主要存在于致病的人结核分枝杆菌胞壁中的脂糖。研究表明，脂糖ManLAM可以通过抑制树突状细胞(DC)的成熟、增加免疫抑制性细胞因子如白细胞介素10(IL-10)的表达、抑制白细胞介素12(IL-12)的表达以及调节性T细胞的产生等一系列机制来抑制机体的免疫功能(Barnes PF，Roy S，et al.Mannose-capped lipoarabinomannan-and prostaglandin E2-dependent expansion of regulatory T cells in human Mycobacterium tuberculosis infection.Eur J Immunol.2008，38(2)：459-469)。