[发明专利]一种氢溴酸普拉格雷的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氢化吡啶衍生物盐——氢溴酸普拉格雷的制备方法。

背景技术

普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，化学名2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶，结构式如下式(I)：

由美国礼来公司和日本三共公司共同开发，是一种血小板ADP受体阻断剂。研究表明普拉格雷预防血栓的作用比氯吡格雷还要强，效果更好。来自约翰斯霍普金斯大学的研究表明普拉格雷显然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，普拉格雷比目前批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强。

通常，药用化合物的使用形式为其药学上可接受的盐。对于抗血小板聚积的药物例如式(I)化合物而言也是如此，这使得制备此类化合物药学上可接受的盐尤为重要。

EP1298132(氢化吡啶衍生物酸加成盐)公开了2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的盐酸盐和马来酸盐、其制备方法及其抗血栓形成方面的用途。

EP0542411公开了一种氢化吡啶衍生物及其互异变构体的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物为普拉格雷的母核，但并不涉及氢溴酸普拉格雷及其制备方法。

US2004024013公开了含有2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物。

CN200780021085.X提供了一种高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的方法，具有降低OXTP含量的普拉格雷盐酸盐等，还提供具有降低OXTP普拉格雷盐的方法，其包括惰性溶剂中溶解含OXTP的游离普拉格雷并向该溶液中任选的滴加盐酸盐进行反应。

普拉格雷的酸加成盐有其不稳定性，在常温环境下存放容易发生降解，产生杂质难以达到制剂的要求；WO2006135605也提到将普拉格雷盐酸盐及其马来酸盐长时间暴露在空气中会使其发生降解，从而影响药物的疗效。

CN101456864A、CN101255169A公开了包括普拉格雷硫酸盐、普拉格雷水杨酸盐、普拉格雷氢溴酸盐、氢碘酸盐等一系列的盐及其制备方法，但未对其作为药物的稳定性进行研究，所以要筛选出一种稳定的更好的盐、并提供稳定性盐的制备方法是必须的。

发明内容

本发明提供一种具有良好稳定性的氢溴酸普拉格雷的制备方法。

我们在长期的实验中发现，氢溴酸普拉格雷产品的溶剂残留用常规的真空干燥方法处理，很难达到溶剂残留的限度以下；且由于氢溴酸普拉格雷的稳定性较差，存在一定程度的降解，无法达到药物的要求。为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种氢溴酸普拉格雷的制备方法，本方法能较好的除去氢溴酸普拉格雷所带的溶剂残留。本发明方法所制备的氢溴酸普拉格雷具有良好的稳定性、口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，通过本方法处理的产品，溶剂残留符合溶剂残留的限度，毒性低，且具有良好的稳定性，适合工业化生产。

本发明提供的氢溴酸普拉格雷是具有如下式(II)表示结构的化合物：

本发明提供了一种氢溴酸普拉格雷的制备方法。本发明的氢溴酸普拉格雷可由2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶(普拉格雷)与氢溴酸反应制得：

本发明的氢溴酸普拉格雷的制备方法包括以下步骤：

1)将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶溶解于溶剂中；

2)降温至目标反应温度，搅拌下，缓慢滴加氢溴酸与溶剂混合液，继续保温并搅拌至反应完全，氮气保护下，密闭过滤，减压真空干燥；

3)将真空干燥后产品转移到耐高压反应釜中，通入高压惰性气体处理后得白色晶体为稳定的氢溴酸普拉格雷。

在本发明制备氢溴酸普拉格雷方法的步骤1)中的溶剂为但不限于芳香烃、脂肪烃、卤代烃、酯、醚、酮、醇和腈中的一种或多种，所有可使反应物溶解不妨碍本发明制备氢溴酸普拉格雷的反应的溶剂均可被使用。

在本发明的一个实施方式中，步骤1)中的溶剂可以为甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈和DMF中的一种或多种。