[发明专利]去氧鬼臼毒素-羟丙基β-环糊精包合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种去氧鬼臼毒素-羟丙基β-环糊精包合物的制备方法。

背景技术

近二十年来，环糊精包合技术已成为提高难溶性物质溶解度的常用技术。《药剂学》(崔德福，人民卫生出版社，2004年11月，P354)和《环糊精包合技术》(何仲贵，人民卫生出版社，2008年1月，P69)中，均将“饱和水溶液法”(又称“共沉淀法”、“重结晶法”)列入使用最广泛的一种环糊精包合技术。公开发表的论文中，“饱和水溶液法”约占环糊精包合制备方法的70％以上。

发明人前期研究中，将去氧鬼臼毒素制备其环糊精包合物，公开于CN101693112“一种去氧鬼臼毒素环糊精包合物、其制法及抗癌用途”。该专利也是应用饱和水溶液法，制备去氧鬼臼毒素与羟丙基β-环糊精或磺丁基醚β-环糊精包合物，所得包合物大幅度提高了去氧鬼臼毒素在水中的溶解度。但随着发明人深入研究，该法在工业化生产时存在一定缺陷：其一，将去氧鬼臼毒素的有机溶液加到环糊精衍生物的水溶液中时，必须是缓慢的，实验室采用“滴加”。原因是如果速度稍快，原溶解于有机溶媒的去氧鬼臼毒素就会在包合溶液(醇-水体系)中析出，析出的去氧鬼臼毒素不能被包合，降低了包合收率。实验室制备量较小，用“滴加”的方法尚可行，但规模化生产是不可行的。其二，包合后处理难度很大。在醇-水体系中，总有部分去氧鬼臼毒素未被包合，因此，包合完成后需室温(或冷藏)静置，过滤除去未包合的去氧鬼臼毒素。但最终产物中仍会含有一定量的未包合的去氧鬼臼毒素，这不仅影响到包合物的含量测定和收得率的真实性，更重要的是用其制备注射液时质量无法得到保证。即便采取将包合液中的有机溶媒尽可能驱尽和对产物用适当有机溶剂洗涤的办法，在实验条件下，也难以将未包合的去氧鬼臼毒素去除干净，规模化生产更无法达到。而且包合液浓缩后期，粘度很大，成胶状物，剩余水份很难除尽。因此，用饱和水溶液法制备高质量的、符合药用要求的去氧鬼臼毒素-羟丙基β-环糊精或磺丁基醚β-环糊精包合物不适用于规模化生产。

发明内容

本发明公开了一种适于工业化，操作简便的去氧鬼臼毒素(以下简称DPT)羟丙基β-环糊精(以下简称HP β-CD)包合物的制备方法。

本发明的制备方法包括：将去氧鬼臼毒素与羟丙基β-环糊精加入乙醇中加热回流至完全溶解，减压回收乙醇、干燥即得，其中DPT与HP β-CD的投料摩尔比不得大于1∶6，范围为1∶6～1∶12。优选1∶7～1∶8。包合温度优选为10～70℃，更优选40～50℃。

DPT-HP β-CD包合物摩尔比的确定

DPT和HP β-CD的分子量分别为398，1402。

室温条件下(15～25℃)将DPT配成100ml∶100mg的乙醇溶液，HP β-CD配制成100ml∶3.5g的乙醇溶液(均接近饱和状态)。按表1所列体积将两溶液混合，减压回收乙醇，真空干燥得白色粉末状固体。

表1室温下DPT-HP β-CD包合投料表

室温下将上述10份样品分别置50ml容量瓶中，加水至刻度，振摇，静置。溶解情况及初步稳定性见表2.

表2室温下DPT-HP β-CD包合物溶解度情况及初步稳定性