[发明专利]一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法。

背景技术

氟苯尼考是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，在临床医疗及农业上有着广泛的用途。近年来，人们对其需求量正在逐年增加。D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成氟苯尼考的重要中间体，该中间体是由DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经过光学拆分而得到。

对甲砜基苯丝氨酸乙酯，分子式如下所示：

目前，对甲砜基苯丝氨酸乙酯制备方法主要有两种路线：对甲砜基苯丝氨酸路线和对甲砜基苯丝氨酸铜盐路线。对甲砜基苯丝氨酸铜盐酯化后无任何赤式结构生成，且后处理步骤简单，成本较低，优于对甲砜基苯丝氨酸路线。

1.GB1268866、GB1268867和US3733352报道了以对甲砜基苯丝氨酸铜盐、乙醇为原料，HCl为催化剂，产物DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的收率为86％。该工艺由于腐蚀性较强，难于工业化生产。

2.董顺康(中国医药工业杂志，1979，10(5)：1-3)等人以对甲砜基苯丝氨酸铜盐、乙醇为原料，采用浓硫酸作为酯化反应的催化剂，收率为75％～82％。该工艺路线对设备要求不高，适合工业化生产，但该工艺收率偏低。

3.韩玉英等人(精细化工，2011，28(6)：599～602；化学工业与工程，2011，28(2)：29～34)报道了以对甲砜基苯丝氨酸铜为原料，浓硫酸为催化剂，考察了DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备工艺。最佳的工艺条件为：n(对甲砜基苯丝氨酸铜)∶n(浓硫酸)∶n(乙醇)＝1∶6∶50，反应温度83℃，反应时间10h，0℃下析晶，氨析时的pH＝7.5，在该条件下，DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯收率为92％。该工艺收率较高，但乙醇的使用量过大，导致产品成本高昂。

综上，现有的各种合成方法都存在各种各样的缺陷，或是产品收率较低，或是反应过程中腐蚀性太强，或是成本过高。现有的技术路线在环境友好性和成本方面都需要改进。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的问题，提供一种操作简单、成本低、收率高的对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法。

本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：

本发明是一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，化学反应式如下：

酯化反应步骤中采用氯化亚砜作为反应促进剂，酯化反应完全后的产物进一步游离中和得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯产物，具体制备步骤如下：

(1)酯化：对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇在浓硫酸催化下发生酯化反应，反应温度为回流温度，反应2-10h后，加入氯化亚砜作为反应促进剂，继续反应8-30h，反应结束后，趁热过滤除去无机盐，滤液降温冷却析出固体，过滤得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐中间体；

(2)游离中和：将步骤(1)中所得的产物对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐溶于水中，用饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH至8.0，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯沉淀，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯。

作为一种改进，本发明所述酯化反应中，对甲砜基苯丝氨酸铜盐∶氯化亚砜的重量比为：10.35～0.70，优选为1∶0.41～0.49。

作为一种改进，本发明所述酯化反应中，所述酯化反应步骤中，酯化反应4-8h后加入反应促进剂氯化亚砜。

作为一种改进，本发明所述酯化反应步骤中，酯化反应加入反应促进剂氯化亚砜后，继续反应10-20h。

本发明的有益效果如下：

本发明的合成方法，是以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，酯化反应步骤中采用氯化亚砜作为反应促进剂。酯化反应是一类可逆平衡反应，很难转化完全，因此严重制约了产品收率的提高。如采用浓硫酸作为吸水剂，可以部分提高酯化转化率，但同时会造成产品质量下降；如在酯化反应中大幅增加乙醇用量，也可部分提高酯化转化率，但由于乙醇成本较高，使得产品生产成本居高不下。本发明采用廉价的氯化亚砜作为反应促进剂，通过氯化亚砜与酯化反应中生成的水反应，从而促进酯化反应平衡向右进行，提高了产品收率。用本发明的合成方法，反应条件温和，工艺操作简单，总收率大于90％。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施例。

实施例1