[发明专利]一种利用聚乙二醇单甲醚接枝的聚氨酯材料的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医用聚合物材料表面功能化的领域，具体涉及了一种制备高端医用导管、导丝和心血管支架等医用聚氨酯材料表面合成具有强稳定性的亲水性可调的涂层的制备方法。

背景技术

聚氨酯(polyurethanes,PU)主要通过二异氰酸酯和二元醇或多元醇为基本原料加聚获得, 由Bayer公司在1947年首次合成, 到目前为止已经有60 多年的发展历史。PU主链结构的多样性决定了其具有十分丰富而独特的物理化学性质, 表面功能化的PU 已经被广泛用作生物医用材料.例如, 目前外科手术中介入诊疗所用到的聚氨酯医用导管, 表面上嫁接有聚乙二醇（PEG）或肝素, 起到增强导管表面的亲水性润滑性, 抗凝血和抗蛋白质沉积的作用, 可以应用到病人的血管里。聚氨酯能够在外科介入诊疗中的应用前提之一必须是具有很好的生物相容性, 包括亲水性, 高的表面润滑性, 抗凝血和阻止蛋白质的沉积或吸附等功能。 而其中聚氨酯表面的亲水性是最重要的研究内容之一。在湿润环境中变得润滑的PU 表面，可减少器官与导管之间界面的损伤，减少血小板聚集和血纤维蛋白吸附，同时也可以减少细菌对材料表面的吸附。

提高聚氨酯表面的亲水润滑性主要包括如下几种方法: 水凝胶修饰表面，聚氧化乙烯(PEO)修饰，聚甲基乙烯基醚(PMVE)修饰，接枝聚合修饰或双层修饰硅导管等。目前PEO修饰技术已经得到广泛应用。国际上，具有亲水润滑性抗菌抗血栓等功能的高端医用PU导管已经商品化。但PU材料表面的润滑性仍然不能达到要求，血小板或蛋白质的吸附依然存在，表面涂层的耐久性也不够。由于大量专利的保护和关键技术的缺乏，目前我国还不能生产具有优异亲水润滑特性的高端聚氨酯医用导管材料, 外国公司垄断着高端聚氨酯导管的生产技术，国内市场上高端医用PU导管价格昂贵。

这迫切需要我们研制出具有自主知识产权的产品。2001年, Sharpless 等提出了“click”化学技术(“点击”或“链接”化学技术)的概念. 这些“click”反应易于操作,目标产物产率高, 很少甚至没有副产物, 在许多条件下运作良好(通常在水中特别好),而且不会受相连在一起的其它官能团影响。其中, 对在叠氮基 (–N₃) 和乙炔基（C≡CH) 间的Huisgen 1,3偶极环加成反应研究得最为广泛. 这是因为这个加成反应的高效性, 多功能性和对其它官能团的惰性. 在Cu(I)催化下, 叠氮化物-炔类的反应速率可增加大约10⁶ 倍,几乎定量地选择性地生成1,4-取代的1,2,3-三唑, 反应能在各种溶剂中进行, 甚至在纯水中也能很好地进行. 在叠氮基(–N₃) 和乙炔基（C≡CH) 间的Huisgen 1,3–偶极环加成反应．自从2004年Hawker和Sharpless等首先报道了“click”化学技术在高分子合成中的应用以来, 通过“click”技术构筑复杂聚合物和精确控制聚合物的结构就成了一个快速增长的研究领域. Qin 和 DPrez等最近都相继报道了采用“click”化学技术构筑具有特殊结构的聚氨酯的例子。目前, 这方面的研究还不多见。

用来改善PU材料表面润滑性的聚合物主要有聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺基聚合物和聚丙烯酰胺等。在亲水性聚合物中，聚乙二醇具有良好的生物相容性，低毒，非免疫原性，以及高水溶性。目前外科手术中介入诊疗所用到的聚氨酯医用导管, 表面上嫁接有聚乙二醇，起到增强导管表面的亲水性润滑性, 抗凝血和抗蛋白质沉积的作用, 可以应用到病人的血管里。

国内外的商品PU表面的润滑性涂层，即水凝胶涂层的主要原料是公开的，其问题的关键是如何提高嫁接的效率和水凝胶涂层的牢固性。例如专利US5290585A1和US5179174A1采用紫外嫁接法制备聚乙烯吡咯烷酮，聚氧化乙烯为亲水性聚合物的一种柔韧的、润滑有机涂层，主要通过添加异氰酸盐、多羟基化合物提高嫁接率和稳定性。在国内，部分研究的具有润滑性涂层的样品，主要存在的问题是涂层容易脱落，无法广泛的应用和推广。因此，国内具有高润滑性的高端医用导管及其相关商品基本上依靠进口。

在临床使用的医用导管中，聚氨酯材料具有高的附加值，例如经皮冠脉腔内成形术(PTCA)的导管耗材在一万元以上。在中国，2005年与介入医疗器械与材料相关的市场销售额约为50亿，在2015 年，市场需求量可望达到300~400亿元。