[发明专利]3-氟-5-(三氟甲基)-N-(2-(2-噻吩基)乙基)苯甲酰胺及其应用

说明书

技术领域

本发明属于苯甲酰胺的化合物领域，特别是涉及3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺类化合物及其应用。

背景技术

苯甲酰胺类化合物(J Med.Chem.2007，50：5543-5546)具有较为广泛的药物活性，例如抑制组蛋白去乙酰化酶活性；抑制VEGFR-2，显示抗肿瘤性能(Bioorg.Med.Chem.2010，20：6653-6656)；抗真菌活性(Der Pharma Chemica，2010，2：304-314)；抑制分枝杆菌、细菌和真菌的作用(Molecules，2011，16，2414-2430)。

1999年，Stephen等人报道了3-(三氟甲基)-N-(2-(1-哌啶基)乙基)苯甲酰胺(CL61917)能够抑制H1和H2型流感病毒(J Virol，1999，73：140-151)，认为其作用靶点是在血凝素亚基HA2，分子对接研究显示酰胺基团的氧原子能与HA2形成氢键。2010年，Vanderlinden等合成了2-羟基-N-(2，8-二甲基-3-氧-1-硫-4-氮杂螺十烷-4-烷基苯甲酰胺，此化合物对A/H1N1，A/H5N1，A/H7N2和B型流感病毒没有抑制作用，但对A/H3N2型流感病毒具有很强的抑制作用(J.Virol，2010，84：4277-4288)。

中国专利200910042286.9公布了3-氟-5-(三氟甲基)-N-(2-(1-哌啶基)乙基)苯甲酰胺盐酸盐(CL385319)具有抑制H5N1型流感病毒活性的作用，能在病毒感染的早期阶段打断复制的环节，降低血浆病毒载量，具有明显的优越性；用该化合物制备的抗H5N1型流感病毒药物，能有效地降低流感病毒的基因突变率。由于该化合物的作用靶点是血凝素蛋白，我们进一步的研究表明其能稳定其中性构象，且HA1上的M24和HA2上F110两个氨基酸是影响其活性的关键位点(Eur J Pharmacol.2011，660：460-467)。但是该化合物抑制H5N1流感病毒的活性仍不够理想。

发明内容

本发明的要解决的技术问题是，提供一种3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺类化合物，该化合物对H5N1型和H1N1型流感病毒具有抑制效果好的优点。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺类化合物，其化学结构式为下式(I)所示，

本发明所述的苯甲酰胺类化合物采用本领域常规方法合成，如，将3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯和噻吩-2-乙基胺进行反应得到。本发明人推荐的方法由以下步骤组成：将等摩尔数的噻吩-2-乙基胺和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯加入二氯甲烷中，在常温下反应5h；反应结束后，再在二氯甲烷和乙酸乙酯混合溶剂中重结晶，纯化得到白色固体即可。

上述方法所得到的白色固体即为上式(I)所示化合物，该化合物的名称为3-氟-5-(三氟甲基)-N-(2-(2-噻吩基)乙基)苯甲酰胺。药理实验发现，3-氟-5-(三氟甲基)-N-(2-(2-噻吩基)乙基)苯甲酰胺具有抑制H1N1和H5N1流感病毒的活性，特别是抑制致病性H5N1流感病毒的活性较高，可用于制备抗H1N1和H5N1流感病毒的药物。

本发明所述的抗H1N1和H5N1流感病毒的药物由式(I)所示化合物和药学上可以接受的辅料组成，其中式(I)所示化合物的质量百分比含量为0.5％-60％。

本发明所述的药物是本领域常用的剂型，如片剂、胶囊剂、滴鼻剂或注射剂，其中，

所述的片剂由下述重量配比的原料组成：3-氟-5-(三氟甲基)-N-(2-(2-噻吩基)乙基)苯甲酰胺25％、淀粉48％、糊精25％、酒石酸1％和硬脂酸镁1％；

本发明所述的胶囊剂的内容物由下述重量配比的原料组成：3-氟-5-(三氟甲基)-N-(2-(2-噻吩基)乙基)苯甲酰胺60％、微晶纤维素20％，羧甲基淀粉钠15％和硬脂酸镁5％；

所述的滴鼻剂由下述重量配比的原料组成：3-氟-5-(三氟甲基)-N-(2-(2-噻吩基)乙基)苯甲酰胺0.5％、氯化钠0.9％和水98.6％；

所述的注射剂由下述重量配比的原料组成：3-氟-5-(三氟甲基)-N-(2-(2-噻吩基)乙基)苯甲酰胺10％、氯化钠0.9％和水89.1％。