[发明专利]周效磺胺及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于磺胺类药物制备技术领域，特别涉及一种周效磺胺及其中间体的制备方法。

背景技术

周效磺胺，化学名为4-(对氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，结构式如下：

周效磺胺临床上可用于治疗一般的炎症，如上呼吸道感染扁桃体炎、菌痢肠炎、皮肤感染等，还可与其他药配伍，治疗肺结核、淋巴结核；其对麻风(疯)病也有一定疗效，亦能治疗疟疾，此外，周效磺胺还可作风湿性病的预防用药。用于上述用途时，周效磺胺具有疗效长，毒性低的特点。

周效磺胺经历了几代人的研究开发，国内在八十年代开始研制，其生产工艺经历三到五年的现场生产，逐步稳定。国内周效磺胺传统工艺已经实施了近三十年，历经几代人的改进工作，限于科研工作的条件限制，包括新材料、新技术等的限制，一直未有更合适的工艺来替代传统工艺。传统的周效磺胺通过如下步骤制得：

步骤(1)：

步骤(2)：

步骤(3)：

步骤(4)：

步骤(5)：

上述工艺存在以下问题：

1、步骤(1)克氏反应使原料在乙醇钠/乙醇溶液中进行，并且脱羰之后，通过先分馏除去低沸物(包括未反应的原料，中间体A3等)，然后分馏得到中间体2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，该方法所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的纯度较低(一般低于92％)，对于后续的反应不利，特别是在大试生产中，影响了周效磺胺产品的品质和收率。

2、步骤(2)环合反应所得环合物质量差：传统的方法在酸性条件下使环合物析出，所得环合物(A5)可以以羟基物和羟基钠盐二种形式存在，由于羟基物在水中具有一定的溶解度，使得传统工艺中必须对环合反应的母液反复套用，并且因套用母液而使母液中的盐分浓度相当大，造成环合物质量差(其中有近40％的盐)，物料发粘，难烘干等缺点；并且偏酸性的环境对设备管道，离心机，烘房都产生腐蚀作用，生产场地不易清洁。

3、步骤(3)氯化物(A6)的制备必须采用N，N-二甲基苯胺作为催化剂，使得催化剂的回收及套用产生较大的费用，并且，氯化物质量呈暗红色，对下一步缩合反应明显是不利的，缩合反应的色泽偏红，直接会影响到成品的(质量)色泽偏黄。

4、步骤(5)甲氧化反应采用甲醇钠/甲醇溶液，在后处理阶段，回收甲醇不易尽，而且回收阶段较长的加热时间可能导致(产物)反应釜内釜底物料受热不均匀，引起局部过热，产生分解现象，并且粗品的色泽不够理想。

综上，传统方法的总收率最高仅达65％左右，生产成本较高，产品的品质还有待进一步改善。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的周效磺胺的制备方法。

本发明同时还要提供一种改进的周效磺胺中间体的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种周效磺胺的制备方法，其包括依次进行的下述步骤：

(1)、使甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在乙醇钠的存在下反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯进一步脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；

(2)、使步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠的存在下反应生成环合物；

(3)、使步骤(2)所得环合物与三氯氧磷反应生成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；

(4)、使步骤(3)所得4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶与对氨基磺酰胺钠发生缩合反应生成4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；

(5)、使步骤(4)所得4-(对氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶发生甲氧化反应生成4-(对氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，

步骤(1)中，所述的乙醇钠为固体形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应在温度低于65℃的温度下进行；脱羰结束后，经分馏塔减压分馏回收低沸物，所述低沸物为存在于体系中所有沸点低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物质，分去低沸物后，不经过分馏塔，直接冷却剩余反应液即得纯度大于等于95％的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯。