[发明专利]一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于多西他赛中间体的制备领域，尤其涉及一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法。

背景技术

多西他赛(Docetaxel)(式I)是由红豆杉中分离得到的前体10-去乙酰基浆果赤霉素(10-deacetylbaccatin III，简称10-DBAIII)(式II)在C13位引入侧链(式III)得到，为半合成紫杉类抗肿瘤药。

手性侧链(式III)的合成在多西他赛的半合成中十分关键，其目前主要由β-内酰胺型侧链前体合成而来。主要的β-内酰胺型侧链合成路线有以下几种：

1)以光学纯苯乙胺或者光学纯对甲氧基苯乙胺制备的希夫碱1为原料，通过与α-乙酰氧基乙酰氯进行2+2环加成获得β-内酰胺型中间体2(US5939561，US5608102，CN1428337A)。

2)以三异丙基硅保护的α-羟基乙酸酯3为原料，在强碱的作用下，通过与三甲基硅保护的希夫碱发生亲核环化反应制备β-内酰胺型中间体4(US6218553，WO9418164)。

3)以二苯基叔丁基硅保护的苏氨酸甲酯为原料，制备希夫碱5，再和α-乙酰氧基乙酰氯进行2+2环加成反应获得β-内酰胺型中间体6(EP0525589)。

4)以3-溴-3-苯基-2-乙酰氧基丙胺类化合物7为原料，催化剂存在下环合成β-内酰胺型中间体8(Tetrahedron：Asymmetry9(1998)983-992)。

5)以叔丁氧羰基胺与苯甲醛为原料，制备亚胺基中间体1；将中间体1与吡啶溶解于二氯甲烷，滴加乙酰氧基乙酰氯，搅拌反应，重结晶得到氮杂环丁酮中间体2a和2b，经纯化后得到2a；最后将2a溶于氢氧化钾溶液，水解二氯甲烷提取，干燥后加入三乙基氯硅烷，得到β-内酰胺型中间体7(CN201010177213.3)。

以上反应路线具有以下不足：包括对映选择性不理想、反应条件苛刻(有些反应需要在-78℃进行)、成本过高等，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多西他赛手性侧链中间体的新的制备方法，该方法以廉价易得的苯甲醛、对甲氧基苯胺和羟基丙酮为起始原料，经过6步反应得到多西他赛侧链，反应步骤如下：

(1)将苯甲醛、对甲氧基苯胺、N-苄氧羰基-D-脯氨酸加入到羟基丙酮和有机溶剂的混合溶液中，搅拌反应，生成化合物1，其结构如式(1)所示；

式(1)

(2)将化合物1溶于有机溶剂中，加入三乙胺和双(三氯甲基)碳酸酯，搅拌反应，生成化合物2，其结构如式(2)所示；

式(2)

(3)将化合物2溶于有机溶剂中，加入硝酸铈铵，搅拌反应生成化合物3，其结构如式(3)所示；

式(3)

(4)将溴和固体NaOH溶于水中，缓慢滴加溶有化合物3的有机溶剂溶液，搅拌反应，生成化合物4，其结构如式(4)所示；

式(4)

(5)将化合物4溶于有机溶剂/醋酸混合溶液中，搅拌反应，生成化合物5，其结构如式(5)所示；

式(5)

(6)将化合物5溶于有机溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯，搅拌反应，生成化合物6，其结构如式(6)所示。

式(6)

反应路线如图1所示。

图1

所述步骤(1)中苯甲醛、对甲氧基苯胺、N-苄氧羰基-D-脯氨酸的摩尔比为1∶1.0～3.0∶0.2～0.6，羟基丙酮和有机溶剂的体积比为1∶2～10，所述有机溶剂选自DMSO、THF、甲苯中的一种或其组合，反应温度20～100℃，反应时间4～24h。

所述步骤(2)中化合物1、三乙胺、双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶2～7∶1，化合物1和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶300～1000mL，所述有机溶剂选自无水二氯甲烷、无水THF、无水乙醚中的一种或其组合，加入三乙胺和双(三氯甲基)碳酸酯时的反应温度为-10～-30℃，加入后反应温度20～66℃，反应时间0.5～3h。

所述步骤(3)中化合物2和硝酸铈铵的摩尔比为1∶2～9，化合物2和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶5000～20000mL，所述有机溶剂为乙腈，0℃搅拌下加入硝酸铈铵水溶液，搅拌10～30min，反应温度20～50℃，反应时间1～24h。