[发明专利]一种脂蟾毒配基干粉吸入剂及其制备方法、应用

说明书

技术领域：

本发明涉及干粉吸入剂，具体的说是用脂蟾毒配基制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。

背景技术：

脂蟾毒配基是蟾酥中的主要有效成分，属强心苷类物质，为脂溶性物质，分子式为：C₂₄H₃₂O₄，具有抗肿瘤、镇痛强心、抗炎及增强免疫等药理作用。脂蟾毒配基对多种癌细胞具有抑制作用，如肺癌、胃癌、肝癌等，体外抗肿瘤试验表明脂蟾毒配基的肿瘤抑制率为75％。目前含脂蟾毒配基的口服制剂已应用于临床，对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的疗效，综合有效率为80.74％，且对化疗和放疗具有协同作用。但口服制剂具有肝脏首过效应，起效慢，制剂生物利用度较低。虽然脂蟾毒配基的抗肿瘤效果较好，但若单独以脂蟾毒配基为有效成分来制备口服制剂，会因脂蟾毒配基较大的毒性，而引起较大的毒副反应。将脂蟾毒配基制成吸入剂后，药物将直接作用于病患部位，药物浓度高，且会极大地降低因口服而产生的全身性毒副作用。

肺具有极大的表面积，肺泡壁是由单层细胞组成，使得药物分子极易进入血液，因此肺吸入给药具有起效快、不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers，DPIs)不使用抛射剂和溶剂，靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化，进而使药物粉末作用于肺部，具有应用方便、吸收迅速、无肝脏首过、速释和靶向定位的特点，是一种新型的给药系统。

肺癌的发病率在全世界范围内正在迅速上升，已经成为癌症死因的第一位。当前的抗肿瘤药物大多数都是注射给药，这种全身给药方式不利于药物蓄积于肿瘤部位，靶向性不强，导致药物的疗效降低，不良反应增多。

采用定位给药将抗肿瘤药物运送到人体的肿瘤病患部位，使药物在病患部位的浓度提高，对降低药物的毒副作用、提高药物的治疗效果具有重大的临床应用价值。采用经肺给药方式的吸入剂可将脂蟾毒配基直接作用于肺癌的病灶，有利于提高脂蟾毒配基对肺癌的疗效并降低其对正常组织的毒副作用。目前未见有相关同类制剂的研究报道。

发明内容：

发明目的：本发明的一个目的是提供脂蟾毒配基的肺部干粉吸入制剂及其制备方法。本发明的另一个目的是提供本发明所述干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种脂蟾毒配基干粉吸入剂，其特征在于它是由脂蟾毒配基与医学上可接受的辅料组成，脂蟾毒配基与所述的辅料的质量比为1∶0.02-1∶100。

所述的脂蟾毒配基干粉吸入剂，其特征在于它是由脂蟾毒配基加入辅料制成的吸入用粉末，粉末的粒径以D₅₀计在0.1-1200微米之间。

所述的辅料选用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物质、环糊精、可生物降解的高分子物质、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种混合物。

所述的糖，可选用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或几种混合物；所述的醇，可选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种混合物；所述的氨基酸，可选用甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一种或几种；所述的磷脂，可选用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种；所述的表面活性物质，可选用肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种混合物；所述的高分子物质，可选用符合安全要求的高分子，优选可生物降解的高分子物质例如白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠中的一种或几种混合物。

优选的方式为所述辅料为不同粒径乳糖的混合物，更优选的方式为所述辅料为吸入用乳糖颗粒与微粉化乳糖的混合物，其中乳糖颗粒平均粒径为45-250微米，微粉化乳糖平均粒径为1-10微米，乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为1100∶1-1∶0.5，最优选的方式为乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为110∶1-5∶1。

所述的脂蟾毒配基干粉吸入剂，其制备步骤如下：