[发明专利]一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法，尤其涉及是一种磷酸肌酸二钠盐四水化合物的精制方法。

 

背景技术

磷酸肌酸二钠盐（也称磷酸肌酸钠盐），是肌酸的重要衍生物，是人体内的一种高能储存物质，其四水合物（即磷酸肌酸钠）已被广泛用作各类心脏病的防治用药之一，除可作为营养品直接服用外，还可作为生化制剂广泛用于临床诊断中。目前，已被研究人员所认识的磷酸肌酸二钠盐的形态有磷酸肌酸二钠盐六水化合物和磷酸肌酸二钠盐四水化合物，而现在一般以四水合物可以直接用于制药，而六水合物的相关药学及临床研究还不完善，需要有相当的实验进行验证，制药研发成本较高。

目前磷酸肌酸二钠盐的制备方法主要有生物提取法、合成法、酶法。生物提取法以肌肉为原料，成本高；而合成法和酶法制备的磷酸肌酸二钠盐也都必须经过精制结晶才能得到合格的药用产品。然而，目前磷酸肌酸二钠盐的精制过程仍面临结晶困难的问题。

中国专利CN100488968C和CN101723972A都通过加入醇溶剂来结晶，并通过重复操作来获得所需纯度的产品。此两种方法都是得到的较容易获得结晶高含水六水合物，此种结晶虽具备药用前景，但其研究尚不成熟。

而针对磷酸肌酸二钠盐的四水合物（即磷酸肌酸钠），中国专利CN101812088A 利用制备色谱柱进行分离纯化得到磷酸肌酸钠精制品，此方法采用色谱柱来精制，不但成本高，工艺条件复杂，而且不利于工业化生产。中国专利CN101492470A 则是选用高倍量的乙醇来反复重结晶，该方法结晶时间长而用量大，需多次重复，不但成本高且时效性差。中国专利CN101486730A直接加入含水乙醇经过长时间静置来结晶，该工艺时间长，产品质量不高，收率低，不利于规模化生产。

另有《磷酸肌酸二钠盐的制备研究》（王景辉; 李梦青，中国科学院上海冶金研究所; 材料物理与化学(专业) 博士论文 2000年度）中对其精制结晶作了详细阐述，结果显示甲醇结晶最佳，乙醇超声形成晶核后可结晶，而正丙醇、异丙醇、正丁醇均产生油状物，无结晶形成。但甲醇精制结晶收率很低，乙醇超声结晶规模小，均不利于工业化生产。

以上方法均不能在低成本的条件下，得到高质量高收率的磷酸肌酸钠，且时效性不佳，部分环节难以控制，而导致产品质量不稳定，难以实现规模化生产。因此，目前急需一种成本低、工艺条件温和，方法简单可控的精制高质量高收率的磷酸肌酸钠的方法。

 

发明内容

为了克服现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是提供一种成本低，工艺条件温和，方法简单可控，效率高，产品质量稳定的利用磷酸肌酸二钠盐粗品得到高质量高收率的磷酸肌酸二钠盐四水合物（磷酸肌酸钠）的方法。本发明方法中涉及的磷酸肌酸二钠盐为磷酸肌酸二钠盐四水合物，不包含磷酸肌酸二钠盐六水合物。

本发明的技术方案为：

一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）将磷酸肌酸二钠盐粗品搅拌溶于1～5倍量(V / W)水中，至澄清后过滤，得到滤液；

　　2）向步骤1）得到的滤液中搅拌滴加3～20倍量(V / W)的小分子有机溶剂，析出油状物；

　　3）将步骤2）中得到的油状物静置分层1～2小时，至上清液澄清后分离上层清液，得到下层油状物；

　　4）向步骤3)得到下层油状物中搅拌加入2～5倍量(V / W)的甲醇,打浆析晶1～2小时，过滤得到滤饼；

　　5）用2～5倍量(V / W)小分子有机溶剂搅拌洗涤步骤4）得到的滤饼；

6）将经步骤5）洗涤后的滤饼于40～45℃减压干燥，得磷酸肌酸二钠盐四水化合物；

所述小分子有机溶剂为C2-C5单羟基醇中的一种或几种；或C3-C5单羰基酮中的一种或几种； 

所述体积质量比(V / W)均是所述溶剂体积与磷酸肌酸二钠盐粗品质量的比值（ml/g）。

进一步，所述C2-C5单羟基醇为：乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或正戊醇。

再进一步，所述C3-C5单羰基酮为丙酮、丁酮或正戊酮。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

（Ⅰ）本发明工艺方法简单，条件温和易控，时间大大缩短，工艺总时间可缩短至3～7小时，大大降低了生产成本；