[发明专利]一种制备高纯度福多司坦的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用化合物的纯化方法，特别涉及一种制备高纯度福多司坦的纯化方法。

背景技术

福多司坦，化学名为3-羟基丙基硫代丙氨酸，其化学结构式如下：

福多司坦是一种新型作用机理的祛痰药，能有效地减少慢性呼吸疾病患者粘液的分泌，具有良好的镇咳和化痰作用，于2001年10月首先在日本获准由三菱制药株式会社和SS制药株式会社生产上市。

目前，已经公开福多司坦的制备和纯化方法如下：

1.通过L-半胱氨酸与3-卤-1-丙醇反应制得。(1)文献Biochemistry1991，30，4078-4081与专利US5047428，方法为将L-半胱氨酸与3-溴-1-丙醇反应制得粗品，通过水-乙醇重结晶制得。(2)专利CN200910167947，方法为L-半胱氨酸与3-氯-1-丙醇反应制得粗品，通过水重结晶制得纯品，纯度达到99％。

2.通过L-半胱氨酸与丙烯醇反应制得。(3)专利JP8119932，方法为将L-半胱氨酸与丙烯醇在自由基催化剂或光照的条件下制得粗品，通过水-乙醇重结晶制得(4)专利CN200510059733，方法为将L-半胱氨酸与丙烯醇在加热条件下制得，加入丙酮沉淀出成品。

在上述文献中，文献(2)专利CN200910167947中报道制得福多司坦的纯度仅为99％以上，其余的文献均未标明所制得福多司坦的纯度。随着有关药品注册、生产等法规的不断提高，制备更高纯度的福多司坦样品为药品注册、生产的大势所趋。

我公司长期致力于福多司坦的纯化工艺研究，在制备高纯度福多司坦的过程中，尝试了除上述的水-乙醇、水等众多重结晶条件，我们发现水-甲醇条件更适用于福多司坦的重结晶纯化，得到纯化后的福多司坦HPLC纯度更高，质量更安全可控。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备高纯度福多司坦的纯化方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明高纯度福多司坦是由如下纯化方法制备：(红色部分范围太宽了)

取福多司坦粗品100重量份加40-600重量体积倍水于100-10℃溶解，加入水用量的0.005-0.05重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇4-6000重量体积份后-25～15℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。

本发明高纯度福多司坦是由如下纯化方法制备：

取福多司坦粗品100重量份加100-500重量体积倍水于60-20℃溶解，加入水用量的0.01-0.03重量体积的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇2000-5500重量体积份后2～12℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。

本发明高纯度福多司坦的纯化方法优选为：

取福多司坦粗品100重量份加50重量体积倍水于90℃溶解，加入水用量的0.03重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5重量体积份后-20℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。

本发明高纯度福多司坦的纯化方法优选为：

取福多司坦粗品100重量份加500重量体积倍水于20℃溶解，加入水用量的0.01重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇5000重量体积份后10℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。

本发明高纯度福多司坦的纯化方法优选为：

取福多司坦粗品100重量份加300重量体积倍水于50℃溶解，加入水用量的0.04重量体积倍的活性炭吸附脱色，过滤，加入甲醇900体积份后0℃析晶，过滤、干燥得福多司坦纯品。

本发明福多司坦粗品的制备方法为：将L-半胱氨酸100-300重量份悬浮在50-250重量体积份的水中，用2N氢氧化钠溶液调悬浮液pH至9，在悬浮液中加入200-600重量体积份乙醇和3-溴-1-丙醇120-380重量体积份，搅拌过夜，反应完后用10％盐酸溶液调pH至5，减压蒸发溶剂，残余物用500-2500重量体积份丙酮重复洗涤后捣碎得到粉末；所得粉末经过离子交换色谱和以2N氨水5000-25000重量体积份为洗脱剂处理，收集洗脱液后减压浓缩得残余物为福多司坦粗品。