[发明专利]一种尼索地平控释片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂学领域，具体涉及尼索地平的控释片剂及其制备方法。

背景技术

钙通道阻滞剂是一类异源药物，其通过调节细胞钙通道而防止或减缓钙进入细胞。对钙进入心血管系统细胞的调节及对该系统的正常运转具有极其重要的意义。心脏和血管平滑肌细胞具有位于细胞膜内的钙通道。钙通过这些通道流入细胞，启动机电偶联过程，最终引起肌肉收缩。调节钙进入心脏和血管平滑肌的能力是治疗心绞痛和高血压的有力措施。

二氢吡啶类钙通道阻滞剂尼索地平(Nisoldipine)是黄色晶体物质，其在水中几乎不溶，在乙醇中可溶。尼索地平的血管选择性高，其血管扩张作用较硝苯地平强而持久，用高于产生扩张血管效应药量100～1000倍的剂量，才出现对心脏的负性肌力作用。在长期用药情况下，尼索地平有排钠作用，对抗肾缺血所引起的损伤，可降低死亡率，减轻心肌肥厚，对心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用。对脂质代谢和肾功能均无明显影响。

尼索地平显示出与其它钙拮抗剂相似的功效和耐受性，及与其它类别药物(包括β-阻滞剂、噻嗪类利尿剂和ACE抑制剂)等效的抗高血压作用。

与β-阻滞剂和噻嗪类利尿剂不同，钙拮抗剂不与血清脂肪谱或血糖控制的临床显著性代谢负作用相关联。此外，尼索地平的高度血管选择性使其对心脏的负性肌力作用最小化，而选择性较低的药物例如硝苯地平(nifedipine)则观测到对心脏的负性肌力作用(Plosker，DL and Faulds，K.Drugs，52(2)，232-53(1996))。

目前为止市售的尼索地平控释片有两种，一种是包心片，另一种是三层片。包心片和三层片的处方和制备工艺都比较复杂，包心片具有片心层和外包层两种不同的处方，三层片具有三种不同的处方，都需要特殊的昂贵的压片设备。

US5422123、US5626874公开了一种尼索地平包心片。虽然已经表明包心技术对于输送钙通道阻滞剂来说是安全的，但是研究表明：包心系统比其他的药物输送系统具有稍高的副作用，特别是与硝苯地平的副作用相关(Defina等人，Ann PHarmacother.31(7-8)：819-822(1997))。包心技术也需要使用特定的仪器，这些仪器可能很贵。

US20080063711，US20080057123，US20080221174，CN200780034924.1，WO2008025532公开了另一种尼索地平控释制剂。这种尼索地平控释制剂就是目前市场上销售的SULAR，该尼索地平控释片为三层片，仅中间一层含有尼索地平，为水凝胶层；外面两层可溶蚀，含有聚合物、pH依赖材料等，通过控制尼索地平的释放面积来达到控制尼索地平释放的目的。三层片的工艺比较复杂，需要特殊的压片设备压制，生产效率也较低。同时，质量差异较大也是一些三层片制剂普遍存在的问题。

本发明的目的是提供一种尼索地平控释制剂及其制备方法，其处方和工艺均简单，以克服现有技术的上述缺陷。

发明内容

本发明提供一种尼索地平控释片剂，包含经微粉化处理的尼索地平和药用辅料。

所述药用辅料包含尼索地平、表面活性剂、pH依赖型辅料，水溶性凝胶材料和/或水不溶性凝胶材料、填充剂和润滑剂。

本发明的尼索地平控释片剂中，尼索地平经过微粉化处理。优选尼索地平与十二烷基硫酸钠混合之后进行微粉化处理。微粉化处理后的粒度分布为D90小于20微米；优选D90小于10微米同时D50小于5微米；更优选D90小于5微米同时D50小于2微米。

本发明的尼索地平控释片剂中，表面活性剂起增加尼索地平溶出的作用。它们选自包括选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠的阴离子表面活性剂；选自卵磷脂的两性离子表面活性剂；及选自Spans、Tweens、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类及泊洛沙姆的非离子表面活性剂。

本发明的尼索地平控释片剂中，pH依赖型辅料起控制尼索地平在不同pH条件下的释放速率的作用，pH依赖型辅料为选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。pH依赖型辅料在处方中的重量比为2％～12％，优选2％～10％。