[发明专利]用于多巴胺D2受体的成像配体

说明书

本发明涉及使用正电子发射断层摄影(PET)的医学诊断和成像领域且提供用于使中枢神经系统(CNS)受体可见的方法。具体地说，本发明涉及吩嗪衍生物，其为多巴胺D2受体的选择性配体且其携带适合用PET成像的¹⁸F放射性标记。本发明的化合物因此可用于多巴胺D2受体的体内诊断和体内成像。

多巴胺是人脑中的一种重要的神经递质。多巴胺神经传递的功能障碍牵涉许多神经病学病症和精神病症，例如精神分裂症、帕金森氏病症(Parkinson’s Disease)、精神病、焦虑症和注意力缺陷多动症(ADHD)。除了其在中枢神经系统中的作用外，多巴胺激动剂也可用以增加休克和心力衰竭的患者的心输出量和血压。当前证据表明介导多巴胺传递的受体的改变与特定CNS(中枢神经系统)病症相关。多巴胺受体分成两种主要类型：D1类受体和D2类受体，其中存在数个受体亚型。认为D2多巴胺受体的研究对于帮助诊断和治疗监测所提到的神经病学病症以及对于健康人类志愿者的临床研究和治疗药物研发试验特别有价值。

已经使用PET探查了许多化合物作为潜在放射性配体来体内研究多巴胺D2受体，包括[¹¹C]-4-丙基-2H-吩[1，2-b][1，4]嗪-9-醇([¹¹C]-PHNO)、[¹¹C]-N-甲基螺哌隆、[¹¹C]-雷氯必利、[¹²³I]-碘苯甲酰胺、[¹²³I]-依匹必利(epidipride)、[¹⁸F]-fallypride和[¹¹C]-FLB-457。

在WO2006/084368中已经描述了具有如下结构的PHNO的某些¹⁸F-标记的衍生物：

其中R为C_1-6烷基，其中所述烷基链上的一个氢原子被氟或放射活性氟置换。但这些化合物体内和体外作用不良。

在大鼠体内生物分布研究中，显示[¹⁸F]F-PHNO快速摄取到脑中，但在脑的富D2区(例如纹状体(striata))和低D2受体表达区之间没有区域特异性。类似地，在先体外后体内自动射线摄影术研究中，结合在大鼠脑的纹状体中的[¹⁸F]F-PHNO不能与本底非多巴胺能区域区别开来。作者提出[¹⁸F]F-PHNO的快速动力学和缺乏特异性结合将阻碍其作为D2受体的脑成像剂的用途。(N.Vasdev等，Nuclear Medicine and Biology 34(2007)195-203)。

因此，仍然需要可主动靶向D2受体的高亲和力状态(D2^高)的可检测地标记的配体。本发明寻求提供适于研究体内多巴胺D2受体的相对于现有技术具有改善的性质的可检测地标记的配体。

根据本发明，提供式(I)化合物：

或其盐或溶剂合物，其中：

R¹为C_1-6烷基；

R²和R³之一为[¹⁸F]氟且另一个为氢。

在式(I)化合物中且在本发明的随后方面，R¹优选为乙基、正丙基或异丙基；且最优选为正丙基。

式(I)化合物以不同光学异构体形式存在，本发明涵盖以基本纯形式或以任何比例混合的所有这类异构体，包括外消旋混合物。“基本纯形式”是指化合物为对映异构富集的且包含至少95％摩尔的给定异构体。在一个实施方案中，杂环的氧和氮处于反式构型。在另一实施方案中，式(I)化合物的位置1a和4a具有R-构型。

因此，在本发明的一个优选方面，提供式(I)化合物，其具有式(Ia)：

或其盐或溶剂合物，其中R¹、R²和R³如上对于式(I)定义。

优选的具体式(I)化合物包括：

或其盐或溶剂合物。

所述式(Ia)化合物、化合物1和化合物2或其盐或溶剂合物合适地以基本纯形式。