[发明专利]用于制备波生坦的方法

权利要求书

1.一种采用式(2a)的化合物用于制备波生坦的方法：

其中R是羟基保护基团。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R在碱性和弱酸性条件下是稳定的。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R选自包含烷基、芳基、芳基烷基、烯丙基、甲硅烷基、苯甲酸酯和新戊酸酯基团的组。

4.根据权利要求3所述的方法，其中R是叔丁基。

5.一种用于制备波生坦的方法，包括：

(a)使式(1)的二氯化合物与式HOCH₂CH₂OR的单保护的乙二醇反应，其中R是羟基保护基团，从而产生式(2a)的化合物：

(b)使化合物(2a)与4-叔丁基苯磺酰胺偶联；

(c)去除所述保护基团R；以及

(d)从步骤(c)获得的混合物中分离波生坦。

6.根据权利要求5所述的方法，其中R在碱性和弱酸性条件下是稳定的。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其中R选自包含烷基、芳基、芳基烷基、烯丙基、甲硅烷基、苯甲酸酯和新戊酸酯基团的组。

8.根据权利要求7所述的方法，其中R是叔丁基。

9.根据权利要求8所述的方法，其中通过用甲酸处理随后用氢氧化钠处理来去除所述叔丁基。

10.根据权利要求5-9中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中在碱存在下使所述式(1)的二氯化合物与所述单保护的乙二醇反应。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述碱选自包含碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、钠金属、DBU、DBN、DMAP和吡啶的组。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述碱是氢氧化锂或氢氧化钠。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠。

15.根据权利要求5-14中任一项所述的方法，所述方法在有机溶剂中进行。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，在步骤(a)中所述有机溶剂选自包含甲苯、THF、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈和二甲基乙酰胺的组。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，在步骤(a)中所述有机溶剂是甲苯。

18.根据权利要求5-17中任一项所述的方法，其中，将步骤(a)中的反应混合物加热至约30-90℃。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，将步骤(a)中的反应混合物加热至约50-60℃。

20.根据权利要求5-19中任一项所述的方法，其中，在步骤(d)中通过过滤分离所述波生坦，然后在减压下干燥直至达到恒重。

21.一种具有式(2a)所示结构的化合物或其盐或晶体形式：

其中R是羟基保护基团。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中R在碱性或弱酸性条件下是稳定的。

23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中R选自包含烷基、芳基、芳基烷基、烯丙基、甲硅烷基、苯甲酸酯和新戊酸酯基团的组。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中R是叔丁基。

25.根据权利要求21-24中任一项所述的化合物，其中所述盐选自包含以下的组：酒石酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、庚二酸盐、己二酸盐、醋酸盐、辛二酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、樟脑磺酸盐、扁桃酸盐、盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、磷酸二氢盐、戊二酸盐或柠檬酸盐。

26.一种用于制备式(2a)的化合物的方法，包括使式(1)的二氯化合物与式HOCH₂CH₂OR的单保护的乙二醇偶联，其中R是羟基保护基团，从而产生式(2a)的化合物：